シスプラチンによって誘導される嘔吐の予防のための5-HT3受容体拮抗薬の抗増殖効果の理論的評価

5-HT（3）受容体拮抗薬は、臨床環境で抗増殖剤として広く使用されており、そのうちパロノセトロンは、長い除去半分（t（1/2））が最近利用可能になりました。これらの効果はT（1/2）値のみに基づいていないため、5-HT（3）受容体拮抗薬の抗増殖効果を調査する際に、セロトニンの濃度を評価することが重要です。セロトニンの5-HT（3）受容体占有率の時間経過を推定することにより、シスプラチン誘発性吐き気と嘔吐に対する3つの5-HT（3）受容体拮抗薬（グラニセトロン、アザセトロン、パロノセトロン）の抗増殖効果を理論的に評価しました。各5-HT（3）受容体拮抗薬の血漿濃度の時間経過と、シスプラチンの投与後の小腸の5-HT（3）受容体近くのセロトニンの時間経過に基づいて、小腸におけるセロトニンの5-HT（3）受容体占有率を推定しました。各5-HT（3）受容体拮抗薬の抗増殖効果は、セロトニンの5-HT（3）受容体占有率の正常レベルに基づいて評価されました。我々の結果は、通常の用量でグラニセトロン、アザセトロン、またはパロノセトロンの単一の投与とともに、シスプラチンの75 mg/m（2）の投与量が患者に与えられると、適切な抗感性効果が提供されることを示唆しています。一方、セロトニンの5-HT（3）受容体占有率は、グラニセトロンとアザセトロンと比較して、パロノセトロンの投与後数日間は通常よりも有意に低いことがわかりました。我々の結果は、グラニセトロン、アザセトロン、およびパロノセトロンがそれぞれ75 mg/m（2）のシスプラチンを投与した後、適切な抗増殖効果をもたらすことを示しています。

5-HT(3) receptor antagonists are widely used as antiemetic agents in clinical setting, of which palonosetron, with a long elimination half life (t(1/2)), has recently become available. It is important to evaluate the concentration of serotonin when investigating the antiemetic effects of 5-HT(3) receptor antagonists, as those effects are not based solely on the t(1/2) value. We theoretically evaluated the antiemetic effects of three 5-HT(3) receptor antagonists (granisetron, azasetron, palonosetron) on cisplatin-induced nausea and vomiting by estimating the time course of the 5-HT(3) receptor occupancy of serotonin. We estimated the 5-HT(3) receptor occupancy of serotonin in the small intestine, based on the time course of plasma concentration of each 5-HT(3) receptor antagonist and the time course of concentration of serotonin near the 5-HT(3) receptor in the small intestine after administration of cisplatin. The antiemetic effect of each 5-HT(3) receptor antagonist was evaluated based on the normal level of 5-HT(3) receptor occupancy of serotonin. Our results suggest that an adequate antiemetic effect will be provided when a dose of 75 mg/m(2) of cisplatin is given to patients along with any single administration of granisetron, azasetron, or palonosetron at a usual dose. On the other hand, the 5-HT(3) receptor occupancy of serotonin was found to be significantly lower than normal for several days after administration of palonosetron, as compared to granisetron and azasetron, indicating that constipation may be induced. Our results show that granisetron, azasetron, and palonosetron each have an adequate antiemetic effect after administration of 75 mg/m(2) of cisplatin.