ラットにおける非タンパク質アミノ酸L-カナバニンの毒性と薬物動態

L-カナバニンの毒性は、抗腫瘍薬としての可能性が実証されているため調査されました。この天然物は、単一のSC注射後のSprague-Dawleyラットに対してわずかに毒性がありました。LD50は、成体ラットでは5.9 +/- 1 8 g/kg、10日前のラットで5.0 +/- 1.0 g/kgでした。2.0 g/kgの単回投与に続いて、成体ラットのカナバニンの全身クリアランス値は0.114リットル/hr、定常状態の分布量は0.154リットル、半減期は1.56時間でした。投与量の48％は、IV注射後に尿中に変化せずに排泄され、SC用量の16％が尿中に回収されました。2.0 g/kg SCの用量のバイオアベイラビリティは72％でした。カナバニンの単一経口投与量は、SC注射よりも成体ラットに対して毒性が低かった。2.0 g/kgのPO用量のバイオアベイラビリティは43％であり、尿中に投与されたカナバニンの1％のみが回収されました。投与されたカナバニンの21％は、経口投与後24時間後に胃腸管に残っていました。L- [Guanidinooxy-14c]カナバニンの2.0 g/kgの用量の1％未満が、投与後4または24時間の成体および新生児ラットのタンパク質に組み込まれました。カナバニンの繰り返しSC投与は、より重度の毒性をもたらしました。7日間の毎日のSCカナバニン注射を与えられたラットでは、減量と脱毛症が観察されました。この投与レジメンを受ける成人ラットでは、食物摂取量は80％減少しましたが、カナバニン注射が終了した後に正常に戻りました。毎日6日間3.0 g/kgカナバニンで処理した成体ラットの組織の組織学的研究により、膵腺房細胞萎縮と線維症が明らかになりました。2.0 g/kgカナバニンの1回のSC注射後、血清アミラーゼおよびリパーゼレベルは上昇しました。毎日3回注射した後、両方の血清酵素が枯渇しました。血清グルコースと尿素窒素の上昇、およびコレステロールの枯渇が観察されました。最も重要な変化は、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、およびアルカリホスファターゼ活性の重度の減衰でした。

The toxicity of L-canavanine was investigated because of its demonstrated potential as an antitumor drug. This natural product was only slightly toxic to Sprague-Dawley rats following a single sc injection: the LD50 was 5.9 +/- 1 8 g/kg in adult rats and 5.0 +/- 1.0 g/kg in 10-day-old rats. Following a single dose of 2.0 g/kg, the systemic clearance value for canavanine in adult rats was 0.114 liter/hr, the volume of distribution at steady state was 0.154 liter, and the half-life was 1.56 hr. Forty-eight percent of the dose was excreted unaltered in the urine following an iv injection, and 16% of a sc dose was recovered in the urine. Bioavailability of a 2.0 g/kg sc dose was 72%. Single oral doses of canavanine were less toxic to adult rats than sc injections. Bioavailability of a 2.0 g/kg po dose was 43%, and only 1% of the administered canavanine was recovered in the urine. Twenty-one percent of the administered canavanine remained in the gastrointestinal tract 24 hr after an oral dose. Less than 1% of a 2.0 g/kg dose of L-[guanidinooxy-14C]canavanine was incorporated into the proteins of adult and neonatal rats 4 or 24 hr following administration. Repeated sc administration of canavanine resulted in more severe toxicity. Weight loss and alopecia were observed in rats given daily sc canavanine injections for 7 days. Food intake was decreased by 80% in adult rats subjected to this dosing regimen, but returned to normal after canavanine injections were terminated. Histological studies of tissues from adult rats treated with 3.0 g/kg canavanine daily for 6 days revealed pancreatic acinar cell atrophy and fibrosis. Serum amylase and lipase levels were elevated following one sc injection of 2.0 g/kg canavanine; after three daily injections both serum enzymes were depleted. Elevations in serum glucose and urea nitrogen, and depletion of cholesterol, were observed. The most significant changes were severe attenuations of serum aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, and alkaline phosphatase activity.