MDRを元に戻すための新しい戦略としての小さく革新的な分子

多剤耐性（MDR）は、主にATP結合カセット（ABC）トランスポーターファミリーに属するいくつかの膜貫通タンパク質の過剰発現による複雑な現象です。これらのトランスポーターの中で、P糖タンパク質（P-gp）は主にMDRに関与しており、その過剰発現は癌療法の失敗の主な原因です。MDRを克服するために使用される古典的なアプローチは、P-gp阻害剤と古典的な抗腫瘍薬の共投与ですが、結果はしばしば不十分でした。さまざまなクラスのP-gpリガンドが開発されており、その中で、タリキダールはin vitroとin vivoの両方で広く研究されています。Tariquidarは数年前からP-GP阻害剤の開発のためのリード化合物として考慮されてきましたが、最近の研究では、それが用量依存的に基質および阻害剤であることが示されました。さらに、P-gp活性の各部分の役割を確立できない構造の複雑さのために、タリキダール構造活性関係研究は実行が困難でした。この目的のために、テトラリン、ビフェニル、アリールチアゾール、フロキサン、フラザンなどのさまざまな足場を持つ小分子が開発されています。これらのリガンドの多くは、in vitroアッセイとin vivoペット研究の両方でテストされています。これらの予備評価は、薬物活性の低下と適切な小分子を示す化学療法剤の共役に有用なP-gp相互作用剤のライブラリーを取得することにつながります。これらの分子は、薬物動態および薬力学的プロファイルが二重革新的な薬物に関連しているため、抗腫瘍性P-GP阻害剤の共拡張のために限界を克服する可能性があります。

Multidrug resistance (MDR) is a complex phenomenon principally due to the overexpression of some transmembrane proteins belonging to the ATP binding cassette (ABC) transporter family. Among these transporters, P-glycoprotein (P-gp) is mostly involved in MDR and its overexpression is the major cause of cancer therapy failure. The classical approach used to overcome MDR is the co-administration of a P-gp inhibitor and the classic antineoplastic drugs, although the results were often unsatisfactory. Different classes of P-gp ligands have been developed and, among them, Tariquidar has been extensively studied both in vitro and in vivo. Although Tariquidar has been considered for several years as the lead compound for the development of P-gp inhibitors, recent studies demonstrated it to be a substrate and inhibitor, in a dose-dependent manner. Moreover, Tariquidar structure-activity relationship studies were difficult to carry out because of the complexity of the structure that does not allow establishing the role of each moiety for P-gp activity. For this purpose, SMALL molecules bearing different scaffolds such as tetralin, biphenyl, arylthiazole, furoxane, furazan have been developed. Many of these ligands have been tested both in in vitro assays and in in vivo PET studies. These preliminary evaluations lead to obtain a library of P-gp interacting agents useful to conjugate chemotherapeutic agents displaying reduced pharmacological activity and appropriate small molecules. These molecules could get over the limits due to the antineoplastic-P-gp inhibitor co-administration since pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles are related to a dual innovative drug.