小胞モノアミン輸送体2：メタンフェタミン乱用を治療するための新しい治療薬の発見のための重要な薬理学的標的

メタンフェタミンの乱用はエスカレートしますが、中毒者の治療には承認された治療法はありません。メタンフェタミンは、小胞体モノアミントランスポーター-2（VMAT2）で相互作用することにより、報酬関連経路で細胞外ドーパミンを増加させ、ドーパミンの取り込みを阻害し、シナプス小胞からのドーパミン放出を促進し、ドーパミン輸送による逆輸送に利用できるサイトゾルドーパミンを増加させます（DAT）。VMAT2は、メタンフェタミン中毒の薬物療法を特定するための反復的な創薬努力の標的です。Lobeline、Lobelia Inflataの主要なアルカロイドであるLobelineは、VMAT2、メタンフェタミン誘発線条体ドーパミン放出、およびラットのメタンフェタミン自己投与を強力に阻害しましたが、ニコチン性アセチルコリン受容体に対して高い親和性を示しました（NACHRS）。不整合された不飽和ロブラインアナログであるメソトランスジエン（MTD）は、in vitroの薬理学を展示し、NACHRの親和性を欠いていたが、DATに対して高い親和性を示し、潜在的な乱用の責任を示唆している。2,4-ジコロロフェニルMTDアナログであるUKMH-106は、DATよりもVMAT2の選択性を示し、メタンフェタミン誘発ドーパミン放出を阻害しましたが、困難な合成アプローチが必要でした。飽和した、整備されたロブライン類似体であるローベランは、メタンフェタミンの神経化学的および行動効果を阻害しました。メタンフェタミンの自己投与のロブラン誘発性の減少に対する耐性。カイラルn-1,2-ジヒドロキシプロピル部分をロベランに組み込むことにより、改善された薬物責任が与えられ、耐性なしにメタンフェタミンの神経化学的および行動効果を阻害するGZ-793aを供給しました。一連の2,5ジスポンシュート化されたピロリジン類似体から、AV-2-192が鉛として登場し、VMAT2に対する高い親和性を示し、メタンフェタミン誘発ドーパミン放出を阻害しました。現在の結果は、強力で選択的なVMAT2阻害剤が、メタンフェタミン乱用の薬物療法としての評価に必要な前臨床行動プロファイルを提供し、治療の乱用負債を減らすための基準としてのVMAT2の選択性の選択性を強調するという仮説をサポートしています。

Methamphetamine abuse escalates, but no approved therapeutics are available to treat addicted individuals. Methamphetamine increases extracellular dopamine in reward-relevant pathways by interacting at vesicular monoamine transporter-2 (VMAT2) to inhibit dopamine uptake and promote dopamine release from synaptic vesicles, increasing cytosolic dopamine available for reverse transport by the dopamine transporter (DAT). VMAT2 is the target of our iterative drug discovery efforts to identify pharmacotherapeutics for methamphetamine addiction. Lobeline, the major alkaloid in Lobelia inflata, potently inhibited VMAT2, methamphetamine-evoked striatal dopamine release, and methamphetamine self-administration in rats but exhibited high affinity for nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Defunctionalized, unsaturated lobeline analog, meso-transdiene (MTD), exhibited lobeline-like in vitro pharmacology, lacked nAChR affinity, but exhibited high affinity for DAT, suggesting potential abuse liability. The 2,4-dicholorophenyl MTD analog, UKMH-106, exhibited selectivity for VMAT2 over DAT, inhibited methamphetamine-evoked dopamine release, but required a difficult synthetic approach. Lobelane, a saturated, defunctionalized lobeline analog, inhibited the neurochemical and behavioral effects of methamphetamine; tolerance developed to the lobelane-induced decrease in methamphetamine self-administration. Improved drug-likeness was afforded by the incorporation of a chiral N-1,2-dihydroxypropyl moiety into lobelane to afford GZ-793A, which inhibited the neurochemical and behavioral effects of methamphetamine, without tolerance. From a series of 2,5-disubstituted pyrrolidine analogs, AV-2-192 emerged as a lead, exhibiting high affinity for VMAT2 and inhibiting methamphetamine-evoked dopamine release. Current results support the hypothesis that potent, selective VMAT2 inhibitors provide the requisite preclinical behavioral profile for evaluation as pharmacotherapeutics for methamphetamine abuse and emphasize selectivity for VMAT2 relative to DAT as a criterion for reducing abuse liability of the therapeutic.