結核の子供におけるリファンピシン、ピラジンアミド、イソニアジドの個体群薬物動態：現在推奨されている投与量のシリコ評価

目的：小児におけるリファンピシン、ピラジンアミド、イソニアジドの人口薬物動態を説明し、定常状態の曝露の妥当性を評価します。 患者と方法：リファンピシン、ピラジンアミド、イソニアジドの人口薬物動態を記述するために、結核の南アフリカの76人の子供の以前に公開されたデータを使用しました。モンテカルロシミュレーションを使用して、改訂されたガイドラインに従って、固定用量の組み合わせ錠剤の用量後の子供の定常状態の曝露を予測しました。参照曝露は、現在推奨されている投与量を摂取している、民族的に類似した成人集団に由来していました。 結果：最終モデルには、体重を使用したクリアランスのアロメトリックスケーリングと分布量が含まれていました。イソニアジドのクリアランスと、リファンピシンのクリアランスおよび吸収輸送時間のために成熟が含まれていました。体重12.5 kgの2歳の子供の場合、リファンピシンとピラジンアミドの推定典型的な経口クリアランスはそれぞれ8.15および1.08 L/hでした。イソニアジドの典型的な経口クリアランス（バイオアベイラビリティのために調整）は、それぞれゆっくり、中間および高速のアセチル化因子に対して4.44、11.6、および14.6 L/hであると予測されました。中間および高速のアセチレーターの口腔クリアランス値が高いほど、遅いアセチレーターと比較して23％低いバイオアベイラビリティから生じました。 結論：私たちのモデルに基づくシミュレーションは、新しいWHOの投与ガイドラインと利用可能な小児の固定用量の組み合わせを利用することにより、子供は成人と比較した場合に適切なリファンピシン曝露を受けることを示唆していますが、より大きなばらつきがあります。ただし、多くの子供におけるピラジンアミドとイソニアジドの曝露は、成人よりも低くなります。修正された投与量を投与した子供のこれらの発見を確認し、投与に対する実用的なアプローチを最適化するには、さらなる研究が必要です。

OBJECTIVES: To describe the population pharmacokinetics of rifampicin, pyrazinamide and isoniazid in children and evaluate the adequacy of steady-state exposures. PATIENTS AND METHODS: We used previously published data for 76 South African children with tuberculosis to describe the population pharmacokinetics of rifampicin, pyrazinamide and isoniazid. Monte Carlo simulations were used to predict steady-state exposures in children following doses in fixed-dose combination tablets in accordance with the revised guidelines. Reference exposures were derived from an ethnically similar adult population with tuberculosis taking currently recommended doses. RESULTS: The final models included allometric scaling of clearance and volume of distribution using body weight. Maturation was included for clearance of isoniazid and clearance and absorption transit time of rifampicin. For a 2-year-old child weighing 12.5 kg, the estimated typical oral clearances of rifampicin and pyrazinamide were 8.15 and 1.08 L/h, respectively. Isoniazid typical oral clearance (adjusted for bioavailability) was predicted to be 4.44, 11.6 and 14.6 L/h for slow, intermediate and fast acetylators, respectively. Higher oral clearance values in intermediate and fast acetylators also resulted from 23% lower bioavailability compared with slow acetylators. CONCLUSIONS: Simulations based on our models suggest that with the new WHO dosing guidelines and utilizing available paediatric fixed-dose combinations, children will receive adequate rifampicin exposures when compared with adults, but with a larger degree of variability. However, pyrazinamide and isoniazid exposures in many children will be lower than in adults. Further studies are needed to confirm these findings in children administered the revised dosages and to optimize pragmatic approaches to dosing.