コレステロール生合成における酵素Δ8,7-スロールイソメラーゼの新規阻害剤としてのステロイド産のアミノメチルスピロアセタール

Grundmannのケトンは、ヒドロキシメチル基をエステル化するか、一次アミンと二次アミンで直接置換できる5-ヒドロキシメチル-5-ニトロ-1,3-ジオキサン部分を含むスピロ酢酸に変換されます。得られたアミノメチルスピロアセタールの中で、コレステロール生合成における酵素Δ8,7-イソメラーゼの阻害剤であることがわかった。Grundmannのケトンに由来する複雑な二環式ビルディングブロックは、活動を注目に値する損失なしに、適切に置換されたテトラリン足場に置き換えることができます。これにより、ヒトΔ8,7-イソメラーゼの新しいステロイド模倣阻害剤の設計のために、さらに構造的な修飾を行う機会が開かれます。

Grundmann's ketone is converted to a spiroacetal containing a 5-hydroxymethyl-5-nitro-1,3-dioxane moiety whose hydroxymethyl group can be esterified or directly substituted with primary and secondary amines. Among the resulting aminomethyl spiroacetals, several ones bearing diamino residues were found to be inhibitors of the enzyme Δ8,7-isomerase in cholesterol biosynthesis. The complex bicyclic building block derived from Grundmann's ketone could be replaced by a properly substituted tetraline scaffold, without noteworthy loss in activity. This opens the opportunity to perform further structural modifications for the design of new steroidomimetic inhibitors of human Δ8,7-isomerase.