ブロモドメインとその薬理学的阻害剤

非常に異なる機能を持つタンパク質に属する60を超えるブロモドメインがヒトで特定されています。それらのいくつかは、アセチル化されたリジン残基と相互作用し、タンパク質複合体の動員と安定化につながります。ブロモドメインと末端外ドメイン（BET）タンパク質には、アセチル化されたヒストンに結合し、遺伝子発現の調節を含む多くのDNA中心のプロセスに関係しているタンデムブロモドメインが含まれています。BETおよび非ベットブロモドメインの阻害剤の最近の同定は、タンパク質間相互作用の効果的な遮断を小分子で達成できる数少ない例の1つです。これにより、ブロモドメインを含むタンパク質の機能と、がんや炎症などの疾患への関与の理解に大きな進歩が至っています。実際、BETブロモドメイン阻害剤は現在、血液腫瘍の治療について臨床的に評価されており、比較的まれなBRDナット正中線癌の臨床試験でも検査されています。このレビューは、特許文献の最近の例を含む、選択されたブロモドメインタンパク質の生物学、および報告された薬理学的阻害剤の生物学に焦点を当てた、この分野での最新の開発の概要を示しています。

Over 60 bromodomains belonging to proteins with very different functions have been identified in humans. Several of them interact with acetylated lysine residues, leading to the recruitment and stabilization of protein complexes. The bromodomain and extra-terminal domain (BET) proteins contain tandem bromodomains which bind to acetylated histones and are thereby implicated in a number of DNA-centered processes, including the regulation of gene expression. The recent identification of inhibitors of BET and non-BET bromodomains is one of the few examples in which effective blockade of a protein-protein interaction can be achieved with a small molecule. This has led to major strides in the understanding of the function of bromodomain-containing proteins and their involvement in diseases such as cancer and inflammation. Indeed, BET bromodomain inhibitors are now being clinically evaluated for the treatment of hematological tumors and have also been tested in clinical trials for the relatively rare BRD-NUT midline carcinoma. This review gives an overview of the newest developments in the field, with a focus on the biology of selected bromodomain proteins on the one hand, and on reported pharmacological inhibitors on the other, including recent examples from the patent literature.