FALCIPARUMプラスモジウムの阻害のためのα-ケト型置換ペプチド模倣物の合成、生物学的評価、水力発生力学、および化学反応性分析

ペプチド模倣性擬似プロリル - プロリル - ホモフェニルアラニルケトンの新しいシリーズが設計、合成、および評価され、熱帯熱マラリア原虫システインプロテアーゼの阻害により、熱帯熱帯菌（FP-2）およびファルシパイン-3（FP-3）が阻害されました。さらに、ヒトの血液培養P.熱帯熱マラリアにおけるこれらの化合物の寄生虫殺害活性を調べました。合成された22（22）化合物、ホモフェニルアラニンベースのα-ヒドロキシケトンを含む1つのペプチド模倣性CBZ保護されたヒドロキシプロリン（39）は、最も効力を示しました（FP-2に対してIC50 80 nm、FP-3に対して60 nm）。これらのペプチド模倣類似体のシリコ分析では、これらのプロテアーゼアイソフォームの活性部位における水分子の役割を含む重要なタンパク質リガンド構造的洞察を提供しました。マラリアの効果的な治療のための熱帯熱阻害剤の設計において、擬似 - ジペプチド39および関連する化合物は、熱帯熱阻害剤の設計において前向きな方向に役立つ可能性があります。

A new series of peptidomimetic pseudo-prolyl-homophenylalanylketones were designed, synthesized and evaluated for inhibition of the Plasmodium falciparum cysteine proteases falcipain-2 (FP-2) and falcipain-3 (FP-3). In addition, the parasite killing activity of these compounds in human blood-cultured P. falciparum was examined. Of twenty-two (22) compounds synthesized, one peptidomimetic comprising a homophenylalanine-based α-hydroxyketone linked Cbz-protected hydroxyproline (39) showed the most potency (IC50 80 nM against FP-2 and 60 nM against FP-3). In silico analysis of these peptidomimetic analogs offered important protein-ligand structural insights including the role, by WaterMap, of water molecules in the active sites of these protease isoforms. The pseudo-dipeptide 39 and related compounds may serve as a promising direction forward in the design of competitive inhibitors of falcipains for the effective treatment of malaria.