VPS35ハプロインスフィリビリティは、マウス網膜神経節ニューロンの変性様欠陥と、視神経損傷誘発性gliosisの障害をもたらします

VPS35（液胞タンパク質ソーティング35）は、膜貫通タンパク質のエンドソームからゴルジからゴルジへの回収を選択的に促進するレトロマーの主要な成分です。レトロマーの機能障害は、パーキンソン病（PD）とアルツハイマー病（AD）の病因の危険因子であり、どちらも神経変性障害です。ただし、網膜におけるVPS35/レトロマーの機能、または網膜神経偏光障害へのVPS35欠損の寄与は調査されていません。ここでは、マウス網膜神経節細胞（RGC）の生存と再生におけるVPS35の役割の証拠を提供します。VPS35は、マウスRGCの開発で選択的に発現します。ヤングアダルトVPS35ヘテロ接合体（VPS35+/M）のRGCは、ジストロフィー樹状突起、軸索繊維の減少、およびRGCの増加などの変性様の特徴を示します。さらに、視神経のグリオーシスは新生児で一時的に上昇しますが、老化したVPS35+/Mマウスでは減少します。視神経損傷誘発性グリアーシスは、VPS35+/Mマウスでも減衰します。これらの結果は、VPS35がマウスRGCの生存と再生に必要であり、VPS35欠損が網膜神経症の病因に寄与する可能性があることを示唆しています。

VPS35 (vacuolar protein sorting 35) is a major component of retromer that selectively promotes endosome-to-Golgi retrieval of transmembrane proteins. Dysfunction of retromer is a risk factor for the pathogenesis of Parkinson's disease (PD) and Alzheimer's disease (AD), both neuro-degeneration disorders. However, VPS35/retromer's function in retina or the contribution of Vps35-deficiency to retinal neuro-degenerative disorders has not been investigated. Here we provide evidence for a role of VPS35 in mouse retinal ganglion cell (RGC) survival and regeneration. VPS35 is selectively expressed in developing mouse RGCs. RGCs from young adult Vps35 heterozygotes (Vps35+/m) show degenerative-like features, such as dystrophic dendrites, reduced axon fibers, and increased TUNEL labeled RGCs. Additionally, gliosis in the optic nerve is transiently elevated in neonatal, but reduced in aged Vps35+/m mice. Optic nerve injury-induced gliosis is also attenuated in Vps35+/m mice. These results suggest that Vps35 is necessary for mouse RGC survival and regeneration, and Vps35-deficiency may contribute to the pathogenesis of retinal ganglion neuro-degeneration, a critical pathology leading to the blindness of many retinal degenerative disorders.