抗うつ薬フルオキセチン（プロザック）による選択的セロトニン再取り込み阻害の分子基盤

セロトニン輸送体（SERT）の阻害剤は広く使用されている抗うつ薬ですが、密接に関連するノルエピネフリン輸送体（NET）における阻害活性と選択性の構造メカニズムはよく理解されていません。ここでは、化学的、生物学的、および計算方法の組み合わせを使用して、プロトタイプの抗うつ薬フルオキセチン（プロザック;エリリリー、インディアナポリス、インディアナポリス）のSERTおよびNET上の高親和性認識の分子基盤を解読します。フルオキセチンは、細菌のアミノ酸輸送体Leutの設計されたモノアミン様バージョンであるLeubatの最近のX線結晶構造と一致して、ヒトSERTの中心基質部位内に結合することを示しています。ただし、フルオキセチンの結合方向は、白血病構造と比較して実験的にサポートされたモデルで逆転し、細菌輸送体の結晶構造から人間の親relativeへの所見を推定する際の慎重な実験検証の必要性を強調しています。フルオキセチンの正味選択的構造同族体であるフルオキセチンとニソキセチンの選択性は、輸送体の異なる領域の残基の残基によって制御されており、SERおよびNETにおける構造的に類似した化合物の選択的認識の複雑なメカニズムを示しています。我々の調査結果は、抗うつ薬のSERT/正味選択性の分子基盤に関する重要な新しい情報を追加し、ヒト輸送体における抗うつ薬結合のモデルシステムとしてのLeubatの可能性の最初の評価を提供します。微調整されたトランスポーター選択性を備えた抗うつ薬。

Inhibitors of the serotonin transporter (SERT) are widely used antidepressant agents, but the structural mechanism for inhibitory activity and selectivity over the closely related norepinephrine transporter (NET) is not well understood. Here we use a combination of chemical, biological, and computational methods to decipher the molecular basis for high-affinity recognition in SERT and selectivity over NET for the prototypical antidepressant drug fluoxetine (Prozac; Eli Lilly, Indianapolis, IN). We show that fluoxetine binds within the central substrate site of human SERT, in agreement with recent X-ray crystal structures of LeuBAT, an engineered monoamine-like version of the bacterial amino acid transporter LeuT. However, the binding orientation of fluoxetine is reversed in our experimentally supported model compared with the LeuBAT structures, emphasizing the need for careful experimental verification when extrapolating findings from crystal structures of bacterial transporters to human relatives. We find that the selectivity of fluoxetine and nisoxetine, a NET selective structural congener of fluoxetine, is controlled by residues in different regions of the transporters, indicating a complex mechanism for selective recognition of structurally similar compounds in SERT and NET. Our findings add important new information on the molecular basis for SERT/NET selectivity of antidepressants, and provide the first assessment of the potential of LeuBAT as a model system for antidepressant binding in human transporters, which is essential for future structure-based drug development of antidepressant drugs with fine-tuned transporter selectivity.