標的レンティベクターの免疫原性

抗がんワクチンとしてのHIV-1由来のレンティベクター（LVS）の安全性と有効性を高めるために、最近、LVSを標的とするNanobody（NB）ディスプレイテクノロジーを開発しました。この研究では、LVSの排他的ターゲティングでこれらのデータを従来の樹状細胞（DCS）に拡張します。これは、TH1導入抗腫瘍免疫応答の誘導のための主要な相互提示APCであると考えられています。これらのDCサブタイプの標的LVの免疫原性は、一般的なAPCターゲットおよび非感染性LVの幅広いトロピズムの免疫原性と比較されました。LVSのターゲティング能力に関係なく、LVSをコードするLVSをコードするLVSをコードするLVSをコードするLVSを誘発する抗原特異的CD4+ T細胞の増殖を伴うダウ球菌免疫。しかし、再刺激されたCD4+ T細胞のサイトカイン分泌プロファイルは、一般的なAPCターゲティングが広範なトロピズムLVと同様のTh1プロファイルを誘導し、従来のDCの単独の形質導入が非感染性LVと同様で強力なTh1プロファイルを誘導することを実証しました。この観察結果は、従来のDCが最も重要なAPCであるという仮説と矛盾しており、他のAPCの活性化も意味があることを示唆しています。これらの違いにもかかわらず、すべての標的LVは、広範な熱帯LVよりも少ない程度であろうと、細胞毒性Tリンパ球を刺激することができました。Furthermore this induction was shown to be dependent on type I interferon for the targeted and non-infectious LVs, but not for broad tropism LVs.Finally we demonstrated that the APC-targeted LVs were as potent in therapy as broad tropism LVs and as such deliver on their promise as safer and efficacious LV-based vaccines.

To increase the safety and possibly efficacy of HIV-1 derived lentivectors (LVs) as an anti-cancer vaccine, we recently developed the Nanobody (Nb) display technology to target LVs to antigen presenting cells (APCs). In this study, we extend these data with exclusive targeting of LVs to conventional dendritic cells (DCs), which are believed to be the main cross-presenting APCs for the induction of a TH1-conducted antitumor immune response. The immunogenicity of these DC-subtype targeted LVs was compared to that of broad tropism, general APC-targeted and non-infectious LVs. Intranodal immunization with ovalbumin encoding LVs induced proliferation of antigen specific CD4+ T cells, irrespective of the LVs' targeting ability. However, the cytokine secretion profile of the restimulated CD4+ T cells demonstrated that general APC targeting induced a similar TH1-profile as the broad tropism LVs while transduction of conventional DCs alone induced a similar and less potent TH1 profile as the non-infectious LVs. This observation contradicts the hypothesis that conventional DCs are the most important APCs and suggests that the activation of other APCs is also meaningful. Despite these differences, all targeted LVs were able to stimulate cytotoxic T lymphocytes, be it to a lesser extent than broad tropism LVs. Furthermore this induction was shown to be dependent on type I interferon for the targeted and non-infectious LVs, but not for broad tropism LVs. Finally we demonstrated that the APC-targeted LVs were as potent in therapy as broad tropism LVs and as such deliver on their promise as safer and efficacious LV-based vaccines.