薬物相互作用研究は、シモチニブが腸上皮細胞の傍細胞透過性を増加させることにより腸の吸収を上方制御することを明らかにしています

仮説：新しい表皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）であるシモチニブ塩酸塩（SIM6802）は、併存疾患のがん患者にしばしば処方され、消化管生理学に深刻な副作用があります。シモチニブと他の薬物の組み合わせとその胃腸毒性の基礎メカニズムとの間の薬物薬物相互作用（DDI）は不明のままです。シモチニブのDDIと胃腸毒性は、腸の透過性に対するその影響に関連していると仮定しました。 方法：腸の吸収能力を決定するために、薬物動態研究とその場ループアッセイを使用しました。腸の透過性は、CACO-2トランスウェルモデルによって測定されました。リアルタイムPCRとウエスタンブロットは、細胞接合遺伝子の発現変化を検出するために適用されました。 結果：我々の研究では、シモチニブがセファクロル、バラシクロビル、アシクロビルの吸収を上方制御したことが実証されました。非選択的吸収の増加は、シモチニブ処理後の腸上皮細胞における細胞接合遺伝子アファディン-6の低い発現と傍細胞透過性の増加によって引き起こされました。 結論：これらの発見は、シモチニブが腸上皮細胞の傍細胞透過性を増加させることにより腸の吸収を上方制御したことを明らかにしました。私たちの研究は、有害な胃腸効果を軽減するためにEGFR-TKIのより良い製剤の理論的基盤を提供し、シモチニブの臨床投与のガイダンスも提供します。

HYPOTHESIS: Simotinib hydrochloride (SIM6802), which is a new epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI), is often prescribed for cancer patients with comorbidities and has serious adverse effects on gastrointestinal physiology. The drug-drug interactions (DDIs) between simotinib and other drugs in combination and the underlying mechanism of its gastrointestinal toxicity remain unclear. We hypothesized that the DDIs and the gastrointestinal toxicity of simotinib were related to its effects on the permeability of the intestine. METHODS: To determine the intestinal absorption capacity, pharmacokinetic studies and an in situ loop assay were used. The intestinal permeability was measured by a Caco-2 Transwell model. Real time PCR and Western blots were applied to detecting the expression changes of cell junction genes. RESULTS: Our research demonstrated that simotinib upregulated the absorption of cefaclor, valaciclovir and acyclovir. The increase of non-selective absorption was caused by the low expression of cell junction gene afadin-6 and the increase in paracellular permeability in intestinal epithelial cells after simotinib treatment. CONCLUSION: These findings revealed that simotinib upregulated intestinal absorption by increasing the paracellular permeability of intestinal epithelial cells. Our research provides theoretical bases for better formulation of EGFR-TKIs to alleviate adverse gastrointestinal effects and also provides guidance for clinical administration of simotinib.