慢性感染中のCD4⁺T細胞機能障害の分子および転写の基礎

T細胞の疲労は、慢性感染中によく見られます。CD4（+）T細胞は、慢性ウイルス感染中のウイルス量を制御するために重要ですが、その分化と転写プログラムについてはあまり知られていません。排出されたCD4（+）T細胞の表現型、機能、および分子プロファイルを定義しました。グローバルな転写分析により、エフェクターおよびメモリCD4（+）T細胞とは異なる分子プロファイル、および排出されたCD8（+）T細胞とは異なりましたが、CD4（+）およびCD8（+）T細胞の疲労のいくつかの共通の特徴が明らかになりました。CD4（+）T細胞排出中のHelios、I型インターフェロン（IFN-I）シグナル伝達、および多様な共刺激分子を含む転写因子（TFS）の非評価の役割を実証しました。さらに、CD4（+）T細胞の枯渇の署名は、他のCD4（+）T細胞系統のサブセットとは異なることがわかっており、TF不均一性に関連していました。この研究は、疲れたCD4（+）T細胞を標的とする治療的介入のフレームワークを提供します。

T cell exhaustion is common during chronic infections. Although CD4(+) T cells are critical for controlling viral load during chronic viral infections, less is known about their differentiation and transcriptional program. We defined the phenotypic, functional, and molecular profiles of exhausted CD4(+) T cells. Global transcriptional analysis demonstrated a molecular profile distinct from effector and memory CD4(+) T cells and also from exhausted CD8(+) T cells, though some common features of CD4(+) and CD8(+) T cell exhaustion were revealed. We have demonstrated unappreciated roles for transcription factors (TFs) including Helios, type I interferon (IFN-I) signaling, and a diverse set of coinhibitory and costimulatory molecules during CD4(+) T cell exhaustion. Moreover, the signature of CD4(+) T cell exhaustion was found to be distinct from that of other CD4(+) T cell lineage subsets and was associated with TF heterogeneity. This study provides a framework for therapeutic interventions targeting exhausted CD4(+) T cells.