転写因子T-BETおよびRUNXは、病原性インターフェロン-γ産生Tヘルパー17細胞の個体発生に必要です

Tヘルパー17（TH17）細胞は、自己免疫疾患の発症に関与するインターロイキン-17A（IL-17A）およびインターフェロン（IFN） - γ-ダブル産生細胞を引き起こす可能性があります。ただし、IFN-γ産生Th17細胞の生成を支配する分子メカニズムは不明です。Th1およびTh17細胞マスター転写因子であるT-BETおよびレチノイド関連のOrphan受容体-T（RORγT）の共発現は、堅牢なIL-17およびIFN-γ発現を伴うTH細胞を生成しないことがわかりました。代わりに、IFN-γ産生Th17細胞の開発には、T-BETとRUNX1またはRUNX3が必要でした。IL-12刺激Th17細胞は、T-Bet依存的にIFNG遺伝子座に結合するRunX1を上方制御しました。相互に、T-BETまたはRUNX1欠乏症またはRUNX転写活性の阻害は、実質的に改善された疾患経過と相関する実験的自己免疫性脳脊髄炎中のIFN-γ産生TH17細胞の発生を損なうことです。したがって、我々の研究は、病原性IFN-γ産生Th17細胞の生成におけるT-BETおよびRunx転写因子の重要な役割を特定しています。

T helper 17 (Th17) cells can give rise to interleukin-17A (IL-17A)- and interferon (IFN)-γ-double-producing cells that are implicated in development of autoimmune diseases. However, the molecular mechanisms that govern generation of IFN-γ-producing Th17 cells are unclear. We found that coexpression of the Th1 and Th17 cell master transcription factors, T-bet and retinoid-related orphan receptor gamma-t (RORγt), respectively, did not generate Th cells with robust IL-17 and IFN-γ expression. Instead, development of IFN-γ-producing Th17 cells required T-bet and Runx1 or Runx3. IL-12-stimulated Th17 cells upregulated Runx1, which bound to the Ifng locus in a T-bet-dependent manner. Reciprocally, T-bet or Runx1 deficiency or inhibition of Runx transcriptional activity impaired the development of IFN-γ-producing Th17 cells during experimental autoimmune encephalomyelitis, which correlated with substantially ameliorated disease course. Thus, our studies identify a critical role for T-bet and Runx transcription factors in the generation of pathogenic IFN-γ-producing Th17 cells.