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シトクロムP450酵素（CYP）の誘導は、薬物薬物相互作用（DDI）の重要な供給源であり、薬物動態（PK）の顕著な変化をもたらす可能性があります。Rifampicin（RIF）はCYP3A4の強力な誘導剤であり、誘導を部分的にマスクできる競合阻害剤としても機能します。この研究の目的は、RIFの臨床DDI研究デザインを決定し、最大のCYP3A4誘導をもたらすことでした。生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデルが開発され、一次ヒト肝細胞で生成されたin vitroデータからin vivoでのCYP3A4誘導のダイナミクスと大きさをin vivoで投影しました。相互作用モデルには、腸と肝臓のCYP3A4に対するRIFの誘導および阻害効果の両方が含まれ、観察されたRIF自動誘導の会計が含まれていました。このモデルは、4つのCYP3A4基質について検証されています：Midazolam、Triazolam、Alfentanil、およびNifedipineは、静脈内（n = 7）および経口（n = 13）の投与を伴う20の臨床研究デザインからの血漿濃度データを使用しています。最後に、RIFと基質投与の間の時間の影響を、MidazolamとRIF間の相互作用のために調査しました。in vitro誘導パラメーターを統合するモデルは、静脈内誘導を正しく予測しましたが、観察されたデータよりも2倍高いシミュレートされた濃度の30％で経口誘導を過小評価しました。最大誘導効果（EMAX）に1.6倍高い値を使用すると、シミュレートされた濃度の82％と観察されたデータの2倍内で予測されたすべてのPKパラメーターで経口誘導の精度と精度が大幅に向上しました。私たちのシミュレーションは、RIFとミダゾラムの付随する投与により、腸酵素に限定された有意な競争阻害をもたらすことを示唆しました。したがって、5日間の600 mg/日のRIF前処理と、最後のRIF用量の少なくとも2時間後に基質投与により、最大誘導効果を達成できます。RIF除去の2週間後、酵素のベースラインレベルに戻ることを可能にするのに十分であることが判明しました。
シトクロムP450酵素（CYP）の誘導は、薬物薬物相互作用（DDI）の重要な供給源であり、薬物動態（PK）の顕著な変化をもたらす可能性があります。Rifampicin（RIF）はCYP3A4の強力な誘導剤であり、誘導を部分的にマスクできる競合阻害剤としても機能します。この研究の目的は、RIFの臨床DDI研究デザインを決定し、最大のCYP3A4誘導をもたらすことでした。生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデルが開発され、一次ヒト肝細胞で生成されたin vitroデータからin vivoでのCYP3A4誘導のダイナミクスと大きさをin vivoで投影しました。相互作用モデルには、腸と肝臓のCYP3A4に対するRIFの誘導および阻害効果の両方が含まれ、観察されたRIF自動誘導の会計が含まれていました。このモデルは、4つのCYP3A4基質について検証されています：Midazolam、Triazolam、Alfentanil、およびNifedipineは、静脈内（n = 7）および経口（n = 13）の投与を伴う20の臨床研究デザインからの血漿濃度データを使用しています。最後に、RIFと基質投与の間の時間の影響を、MidazolamとRIF間の相互作用のために調査しました。in vitro誘導パラメーターを統合するモデルは、静脈内誘導を正しく予測しましたが、観察されたデータよりも2倍高いシミュレートされた濃度の30％で経口誘導を過小評価しました。最大誘導効果（EMAX）に1.6倍高い値を使用すると、シミュレートされた濃度の82％と観察されたデータの2倍内で予測されたすべてのPKパラメーターで経口誘導の精度と精度が大幅に向上しました。私たちのシミュレーションは、RIFとミダゾラムの付随する投与により、腸酵素に限定された有意な競争阻害をもたらすことを示唆しました。したがって、5日間の600 mg/日のRIF前処理と、最後のRIF用量の少なくとも2時間後に基質投与により、最大誘導効果を達成できます。RIF除去の2週間後、酵素のベースラインレベルに戻ることを可能にするのに十分であることが判明しました。
The induction of cytochrome P450 enzymes (CYPs) is an important source of drug-drug interaction (DDI) and can result in pronounced changes in pharmacokinetics (PK). Rifampicin (RIF) is a potent inducer of CYP3A4 and also acts as a competitive inhibitor which can partially mask the induction. The objective of this study was to determine a clinical DDI study design for RIF resulting in maximum CYP3A4 induction. A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model was developed to project the dynamics and magnitude of CYP3A4 induction in vivo from in vitro data generated with primary human hepatocytes. The interaction model included both inductive and inhibitory effects of RIF on CYP3A4 in gut and liver and accounting for the observed RIF auto-induction. The model has been verified for 4 CYP3A4 substrates: midazolam, triazolam, alfentanil and nifedipine using plasma concentration data from 20 clinical study designs with intravenous (n=7) and oral (n=13) administrations. Finally, the influence of the time between RIF and substrate administration was explored for the interaction between midazolam and RIF. The model integrating in vitro induction parameters correctly predicted intravenous induction but underestimated oral induction with 30% of simulated concentrations more than 2-fold higher than of observed data. The use of a 1.6-fold higher value for the maximum induction effect (Emax) improved significantly the accuracy and precision of oral induction with 82% of simulated concentrations and all predicted PK parameters within 2-fold of observed data. Our simulations suggested that a concomitant administration of RIF and midazolam resulted in significant competitive inhibition limited to intestinal enzyme. Accordingly, a maximum induction effect could be achieved with a RIF pretreatment of 600 mg/day during 5 days and a substrate administration at least 2 h after the last RIF dose. A period of 2 weeks after RIF removal was found sufficient to allow return to baseline levels of enzyme.
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