ADNIデータベースからの縦方向の臨床的認知症評価の合計をモデル化することにより、軽度の認知障害患者の臨床的に悪化する時間を予測し、臨床試験設計におけるその有用性を予測する

背景：初期段階でアルツハイマー病（AD）患者の治療に関心が高まるには、新しい臨床エンドポイントが必要です。現在、軽度の認知障害（MCI）試験のための確立された臨床エンドポイントまたは治療期間はありません。 目的：この分析は、臨床的認知症評価の合計（CDR-SB）を臨床エンドポイントとして使用して「MCI臨床試験が必要な時間」と答えようとします。CDR-SBは両方を評価するための適切なツールの例です。単一の主要な有効性の結果としての認知と機能。 方法：CDR-SBの時間プロファイルを予測するために縦方向モデルが開発されました。CDR-SBは、MCI試験の単一の主要エンドポイントとして認知と機能の両方を評価するのに理想的であると考えられています。ベースラインからの変更のためにいくつかのしきい値を使用して定義された臨床的に「悪化」の時間の中央値は、個々のCDR-SB予測を使用して計算されました。悪化を予測する共変量も評価されました。 結果：CDR-SBの1点変化までの時間の中央値は、MCI患者で約2年でした。疾患のベースラインの重症度が高く、海馬量が減少し、APOE4キャリア状態が低下し、短時間が悪化すると予測する有意な共変量がありました（進行が速くなります）。結果は、プラセボ（80％の出力）との有意差を検出し、ターゲット平均を達成するために、n = 350のサンプルサイズの30％（またはそれ以上）の疾患修飾薬で少なくとも2年の試験が必要であることを示しています。CDR-SBの0.5ポイント変化の効果サイズ。 結論：縦方向モデルからのCDR-SBの変化の予測は、MCI患者の臨床試験の将来の計画のために、共変量分析に基づいて、研究デザインと可能な濃縮戦略を通知することができます。

BACKGROUND: Growing interest in treating Alzheimer's disease (AD) patients in the earliest stages requires new clinical endpoints. Currently, there is no established clinical endpoint or treatment duration for mild cognitive impairment (MCI) trials. OBJECTIVE: This analysis attempts to answer "how long the MCI clinical trial would be necessary" using the Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SB) as a clinical endpoint, where CDR-SB is an example of a suitable tool to assess both cognition and function as a single primary efficacy outcome. METHODS: A longitudinal model was developed to predict the CDR-SB time-profile. The CDR-SB is considered ideal to assess both cognition and function as a single primary endpoint in MCI trials. The median time for clinically "worsening", defined using several thresholds for change from baseline, was calculated using individual CDR-SB predictions. Covariates predictive of worsening were also evaluated. RESULTS: The median time to a 1-point change in CDR-SB was approximately 2 years in MCI patients. Higher baseline severity in disease, lower hippocampal volume, and ApoE4 carrier status were significant covariates predicting shorter times to worsening (faster progress). The results indicate that at least a 2-year trial would be necessary with 30% (or more) disease modifying drug with a sample size of n = 350 to detect the significant difference from placebo (80% power) and to achieve the target mean effect size of 0.5 point change in CDR-SB. CONCLUSION: Predictions of CDR-SB changes from a longitudinal model are able to inform study design and possible enrichment strategies, based on covariate analyses, for prospective planning of clinical trials in MCI patients.