ヒト肝臓ミクロソームにおけるペルメトリンの立体選択的生体変換の評価：エストロゲン性代謝産物の形成に対するシトクロムP450モノオキシゲナーゼの寄与

ペルメトリン（PM）は、4つのエナンチオマーとして存在するピレスロイド殺虫剤です。PMのエストロゲン受容体アゴニスト（3-フェノキシベンジルアルコール（PBOH）および3-（4'-ヒドロキシフェノキシ） - ベンジルアルコール（3,4 PBOH））への生体内変化は、他の脊椎酸種では立体的なものであることが示されています。この研究では、ヒト肝臓ミクロソームおよび組換えCYP3A4およびCYP2C19のPMエナンチオマーの生体内変化を評価しました。PBOHおよび3,4 PBOHは、PMの4つのエナンチオマーのそれぞれを含むin vitroインキュベーションから検出された唯一の代謝物でした。CYP阻害剤ケトコナゾールとの肝臓ミクロソームおよび組換えCYP2C19およびCYP3A4による時間経過実験は、CYP触媒のエステルのCYP触媒の立体選択的切断を示し、続いて3,4 'PBOHまでの4-ヒドキシル化が示されました。これらのデータは、PMエナンチオマーと推定分子標的のシフトで潜在的な気質の違いが発生する可能性があることを示しています。ピレスロイドエステルの切断は、急性神経学的効果の解毒につながりますが、ベンジルアルコールとヒドロキシル化代謝物の形成は、これらの代謝物のそれぞれがエストロゲン受容体リガンドであるため、エストロゲン的応答につながる可能性があります。

Permethrin (PM) is a pyrethroid insecticide that exists as 4 enantiomers. Biotransformation of PM to estrogen receptor agonists (3-phenoxybenzyl alcohol (PBOH) and 3-(4'-hydroxyphenoxy)-benzyl alcohol (3,4 PBOH)) has been shown to be stereoselective in other vertebrate species. This study evaluated the biotransformation of PM enantiomers in human liver microsomes and with recombinant CYP3A4 and CYP2C19. PBOH and 3,4 PBOH were the only metabolites detected from in vitro incubations including each of the 4 enantiomers of PM with 1R-trans PM having the most efficient NADPH-catalyzed biotransformation to both metabolites. Coincubation with the CYP inhibitor ketoconazole and time course experiments with liver microsomes and recombinant CYP2C19 and CYP3A4 indicated CYP-catalyzed stereoselective cleavage of the ester followed by 4-hydoxylation to 3,4' PBOH. These data indicate potential dispositional differences may occur with PM enantiomers and a shift in putative molecular targets. While cleavage of pyrethroid esters lead to detoxification of the acute neurological effects, formation of the benzyl alcohol and hydroxylated metabolite may lead to estrogenic responses, since each of these metabolites are estrogen receptor ligands.