尿毒症毒素インドキシル硫酸塩は、LDL酸化に抗酸化剤または抗酸化物質として作用します

尿毒症毒素は、慢性腎疾患（CKD）に関連する酸化ストレスに役割を果たすことが示されています。酸化ストレスと炎症は、尿毒症における心血管疾患のリスクの増加と関連しています。LDLの酸化的修飾は、早期のアテローム発生に役割を果たす可能性があります。LDL酸化の強化は、CKDで観察されたアテローム性動脈硬化の加速を説明する可能性のある尿毒症患者で発見されています。尿毒症毒素インドキシル硫酸（IS）は、酸化的および抗酸化活性を発揮することが報告されています。したがって、本研究では、in vitroで異なる酸化システムにさらされたLDLのアテローム性修飾に対するISの影響を調査しました。遷移金属イオン（Cu（2+））およびヘミン/H2O2誘導脂質酸化反応は、共役ジエン形成によって監視された脂質酸化反応を、この尿毒症毒素による抗酸化効果の可能性を示すISの存在によって阻害されました。ミエロペルオキシダーゼ/H2O2/Cl（ - ）システムHOCLの産物への曝露によるLDLアポタンパク質修飾に対するISの保護効果も、タンパク質カルボニル形成によって推定されているように観察されました。対照的に、ISの存在下でフリーラジカル発生器AAPHによって脂質酸化が開始された場合、共役ジエンと脂質ヒドロペルオキシドの著しい増加が観察されました。GC-MS分析により、IS/AAPH反応でのインドール-2,3-ジオンと6,12-ジヒドロ-6,12-ジオキソインドロ[2,1-B]キナゾリン（トリプタントリン）の形成が明らかになりました。ISからインドキシルラジカルを介したトリプタントリンの生成のスキームが提案されており、LDL脂質酸化を促進する可能性があります。私たちの観察結果は、この重要な尿毒症毒素のヤヌスに面した特性に関するさらなる洞察を追加します。

Uremic toxins have been shown to play a role in chronic kidney disease (CKD) associated oxidative stress. Oxidative stress and inflammation have been associated with increased risk of cardiovascular disease in uraemia. The oxidative modification of LDL may play a role in early atherogenesis. Enhanced LDL oxidation has been found in uremic patients which may account for accelerated atherosclerosis observed in CKD. The uremic toxin indoxyl sulfate (IS) has been reported to exert oxidative and antioxidative activity. Thus, in the present study we have investigated the influence of IS on the atherogenic modifications of LDL exposed in vitro to different oxidising systems. The transition metal ion (Cu(2+)) and hemin/H2O2 induced lipid oxidation reactions monitored by conjugated diene formation, were inhibited by the presence of IS, which points to possible antioxidant effects by this uremic toxin. A protective effect of IS on LDL apoprotein modification by the exposure to the product of the myeloperoxidase/H2O2/Cl(-) system HOCl, was also observed as estimated by protein carbonyl formation. In contrast, a marked increase in conjugated dienes and lipid hydroperoxides was observed when lipid oxidation was initiated by the free radical generator AAPH in presence of IS. The GC-MS analysis revealed the formation of indole-2,3-dione and 6,12-dihydro-6,12-dioxo-indolo[2,1-b]quinazoline (tryptanthrin) in IS/AAPH reaction. A scheme for the generation of tryptanthrin from IS via indoxyl radicals is proposed, which may facilitate LDL lipid oxidation. Our observations add further insight in the Janus-faced properties of this important uremic toxin.