ブロモドメイン含有タンパク質4（BRD4）のアセチル - リジン結合部位は、多様なキナーゼ阻害剤と相互作用する

ブロモドメインのメンバーとタンパク質のエクストラ末端（BET）ファミリーは、ヒストン中のアセチル化リジン（KAC）残基の認識に不可欠であり、癌、炎症、および避妊研究の有望な薬物標的として浮上しています。キナーゼ阻害剤ライブラリーに対するBRD4（BRD4-1）の最初のブロモドメインを使用した共結晶化スクリーニングキャンペーンでは、KAC結合部位のリガンドとして14のキナーゼ阻害剤（10個の異なる化学足場）を特定し、特徴付けました。これらのうち、PLK1阻害剤Bi2536およびJak2阻害剤TG101209は、BRD4に対して最も強い阻害能を示し、BETブロモドメインの高い選択性を示しました。比較構造分析は、KAC結合部位のキナーゼヒンジ結合足場の著しく異なる結合モードを明らかにし、BETタンパク質が多様なキナーゼ阻害剤の潜在的な標的であることを示唆しています。組み合わせて、これらの発見は、次世代の賭けおよび二重活動のベットキナーゼ阻害剤の合理的な設計のための新しい構造フレームワークを提供します。

Members of the bromodomain and extra terminal (BET) family of proteins are essential for the recognition of acetylated lysine (KAc) residues in histones and have emerged as promising drug targets in cancer, inflammation, and contraception research. In co-crystallization screening campaigns using the first bromodomain of BRD4 (BRD4-1) against kinase inhibitor libraries, we identified and characterized 14 kinase inhibitors (10 distinct chemical scaffolds) as ligands of the KAc binding site. Among these, the PLK1 inhibitor BI2536 and the JAK2 inhibitor TG101209 displayed strongest inhibitory potential against BRD4 (IC50=25 nM and 130 nM, respectively) and high selectivity for BET bromodomains. Comparative structural analysis revealed markedly different binding modes of kinase hinge-binding scaffolds in the KAc binding site, suggesting that BET proteins are potential off-targets of diverse kinase inhibitors. Combined, these findings provide a new structural framework for the rational design of next-generation BET-selective and dual-activity BET-kinase inhibitors.