神経変性障害におけるインスリン、IGF-1およびGLP-1シグナル伝達：疾患修飾の標的？

インスリンとインスリン成長因子-1（IGF-1）は、体の恒常性とグルコース調節において大きな役割を果たします。また、脳にパラクリン/オートクリン機能があります。インスリン/IGF-1シグナル伝達経路は、ニューロンの興奮性、神経細胞代謝、細胞生存の制御に寄与します。インスリノトロピックホルモンとして知られるペプチド-1（GLP-1）のようなグルカゴンは、インスリン/IGF-1と同様の機能と成長を持っています。増加している証拠は、これらの経路の機能障害がアルツハイマー病（AD）とパーキンソン病（PD）におけるニューロンの進行性喪失に寄与することを示唆しています。これらの発見は、インスリン/IGF-1およびGLP-1シグナル伝達を標的とする神経変性障害の前臨床モデルにおける多くの研究につながり、現在利用可能な抗糖尿病患者です。これらの研究は、インスリン、IGF-1、およびGLP-1アゴニストの投与がシグナル伝達異常を逆転させ、神経変性と行動結果の代理マーカーにプラスの効果をもたらすことを示しています。ADおよびPDに苦しむ患者に励ましの前臨床結果を翻訳しようとするいくつかの概念実証研究が進行中です。このレビューの最初の部分では、脳内の下流の標的と受容体分布を含むインスリン/IGF-1およびGLP-1シグナル伝達経路の生理学的機能について説明します。第2部では、ADおよびPDの治療用のインスリン/IGF-1またはGLP-1シグナル伝達を標的とする前臨床研究の包括的な概要を実施します。次に、ADおよびPD患者の治療に抗糖尿病患者を使用した臨床試験の設計について詳しく説明します。これらの奨励する前臨床結果の翻訳を成功させるために関連する問題を扱う将来の考慮事項を締めくくり、ADおよびPDの患者の治療になります。

Insulin and Insulin Growth Factor-1 (IGF-1) play a major role in body homeostasis and glucose regulation. They also have paracrine/autocrine functions in the brain. The Insulin/IGF-1 signaling pathway contributes to the control of neuronal excitability, nerve cell metabolism and cell survival. Glucagon like peptide-1 (GLP-1), known as an insulinotropic hormone has similar functions and growth like properties as insulin/IGF-1. Growing evidence suggests that dysfunction of these pathways contribute to the progressive loss of neurons in Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD), the two most frequent neurodegenerative disorders. These findings have led to numerous studies in preclinical models of neurodegenerative disorders targeting insulin/IGF-1 and GLP-1 signaling with currently available anti-diabetics. These studies have shown that administration of insulin, IGF-1 and GLP-1 agonists reverses signaling abnormalities and has positive effects on surrogate markers of neurodegeneration and behavioral outcomes. Several proof-of-concept studies are underway that attempt to translate the encouraging preclinical results to patients suffering from AD and PD. In the first part of this review, we discuss physiological functions of insulin/IGF-1 and GLP-1 signaling pathways including downstream targets and receptors distribution within the brain. In the second part, we undertake a comprehensive overview of preclinical studies targeting insulin/IGF-1 or GLP-1 signaling for treating AD and PD. We then detail the design of clinical trials that have used anti-diabetics for treating AD and PD patients. We close with future considerations that treat relevant issues for successful translation of these encouraging preclinical results into treatments for patients with AD and PD.