KV111カリウムチャネルとの薬物相互作用の速度論

KV11.1カリウムチャネルは、後天性の長いQT症候群に関係する大部分の薬物の分子標​​的であり、薬物誘発性突然心臓死の最も一般的な原因、および市場からの薬物制限または撤退の一般的な理由です。KV11.1のブロックのIC50は一般に、後天性の長いQT症候群のリスクを推定するために使用されますが、このアプローチは粗雑であり、チャネルとの薬物相互作用の動態が作用のメカニズムとリスクプロファイルを理解する上で重要な要素であることが広く受け入れられています。この研究では、QT延長薬によるKV11.1のブロックとブロックを解除する最初の直接測定された速度論：抗精神病薬クロザピンを報告します。私たちのデータは、KV11.1へのクロザピン結合が複雑であることを示しています。ブロックとアンブロックの両方に少なくとも2つの速度論的に異なるコンポーネントがありますが、ブロックの動態は薬物塗布の用量または期間に依存します。これらの観察結果に基づいて、クロザピンブロックの観察された運動特徴を説明し、KV11.1とのクロザピンの全体的なアフィニティと明らかな非ステート依存性相互作用を正しく予測できるKV11.1のオープンおよび不活性状態に速度論的に明確な結合を組み込むモデルを提案しました。KV11.1の薬物ブロックに関する機械的洞察は得られましたが、このような詳細な動態分析は、不要な副作用を軽減するために特定のチャネル状態を標的とした薬物の開発に潜在的な役割を果たし、QT延長薬の​​耐性効果を評価するためのより良いハイスループット前臨床テストの設計において潜在的な役割を果たします。

The Kv11.1 potassium channel is the molecular target for the majority of drugs implicated in acquired long QT syndrome, the most common cause of drug-induced sudden cardiac death, and a common reason for drug restriction or withdrawal from the market. While the IC50 for block of Kv11.1 is commonly used to estimate the risk of acquired long QT syndrome, this approach is crude, and it is widely accepted that the kinetics of drug interactions with the channel are a critical component in understanding their mechanism of action and risk profiles. In this study we report the first directly measured kinetics of block and unblock of Kv11.1 by a QT prolonging drug: the antipsychotic clozapine. Our data show that clozapine binding to Kv11.1 is complex. There are at least two kinetically distinct components to both block and unblock, while the kinetics of unblock are dependent on the dose or duration of drug application. Based on these observations, we have proposed a model incorporating kinetically distinct binding to the open and inactivated states of Kv11.1 that can describe the observed kinetic features of clozapine block and correctly predict the overall affinity and apparent nonstate-dependent interaction of clozapine with Kv11.1. Mechanistic insights into drug block of Kv11.1 gained though detailed kinetic analyses such as this have a potential role in development of drugs targeted to specific channel states to reduce unwanted side effects, as well as in the design of better high-throughput preclinical tests for assessing the proarrhythmic effects of QT prolonging drugs.