薬物誘発性胆汁うっこ軟骨の肝毒性トランスポーター：現在の識別ツールに関する視点

はじめに：胆汁形成障害は、肝細胞、およびその結果、胆汁うっ滞および重度の肝疾患における細胞毒性胆汁塩の蓄積につながります。胆汁うっこの病因における肝臓の輸送体、特に胆汁塩輸出ポンプ（BSEP）の役割に関する知識は継続的に増加しています。 カバーされた領域：このレビューは、胆汁形成におけるこれらの輸送タンパク質の役割への導入を提供します。それは、遺伝的変異と薬物によるこれらの輸送体の変化した機能の臨床的関連性と病態生理学的結果に対処します。特に、BSEP相互作用の前臨床スクリーニングに重点を置いて、薬物開発中に採用された肝臓の負債を伴う薬物候補の識別と緩和の現在の実用的な側面について説明します。 専門家の意見：後天性胆汁うっ滞の潜在的な病原性メカニズムの中で、薬物によるBSEPの阻害は十分に確立されています。BSEP輸送活動を伴う新しい化合物の干渉は、フォローアップ実験を実施し、臨床開発中の肝機能を監視するための警告サインを上げるはずです。輸送相互作用のためのin vitroスクリーニング、シリコ予測モデル、および物理化学的および代謝特性の考慮の組み合わせは、潜在的な肝臓の責任のより効率的なスクリーニングにつながるはずです。

INTRODUCTION: Impaired bile formation leads to the accumulation of cytotoxic bile salts in hepatocytes and, consequently, cholestasis and severe liver disease. Knowledge of the role of hepatobiliary transporters, especially the bile salt export pump (BSEP), in the pathogenesis of cholestasis is continuously increasing. AREAS COVERED: This review provides an introduction into the role of these transport proteins in bile formation. It addresses the clinical relevance and pathophysiologic consequences of altered functions of these transporters by genetic mutations and drugs. In particular, the current practical aspects of identification and mitigation of drug candidates with liver liabilities employed during drug development, with an emphasis on preclinical screening for BSEP interaction, are discussed. EXPERT OPINION: Within the potential pathogenetic mechanisms of acquired cholestasis, the inhibition of BSEP by drugs is well established. Interference of a new compound with BSEP transport activity should raise a warning sign to conduct follow-up experiments and to monitor liver function during clinical development. A combination of in vitro screening for transport interaction, in silico predicting models, and consideration of physicochemical and metabolic properties should lead to a more efficient screening of potential liver liability.