Z-Ligustilideは、ROS依存性NRF2活性化を介して培養されたヒトケラチノサイトにおけるピレン誘発CYP1A1アップレギュレーションを阻害します

非標識：Polycycic芳香族炭化水素（PAH）であるBenzo（A）ピレン（BAP）は、アリール炭化水素炭素受容体（AHR）の活性化と炎症を引き起こすシトクロムP4501A1（CYP1A1）アップレギュレーションを誘導できる環境汚染物質です。ここでは、通常のヒト表皮ケラチノサイト（NHEKS）およびその根底にあるメカニズムにおけるBAP誘発CYP1A1アップレギュレーションに対する薬用植物Cnidium officinaleおよびAngelica Acutilobaから分離された有効成分であるZ-ligustilideの効果を調査しました。Z-Ligustilideは、NHEKSでのBAP誘発CYP1A1のアップレギュレーションを有意に阻害しました。Z-ligustilideを誘発するNHEKの治療は、Haemeオキシゲナーゼ-1（HO-1）およびHaeme Oxygenase-1（HO-1）のNRF2調節遺伝子の核因子-E2関連因子2（NRF2）核移行および発現を誘導しました。 NAD（P）H：キニーネオキシドレダクターゼ-1（NQO1）。AHRサイレンシング、SB203580（A P38阻害剤）、SP600125（JNK阻害剤）、U0126（MEK阻害剤）、LY294002（PI3K阻害剤）は、Z-リガスチリド誘発NRF2活性化を抑制しませんでした。さらに、ZリグスチリドによるNHEKの処理により、反応性酸素種（ROS）およびL-N-アセチルシステイン（L-NAC、抗酸化物質）が減衰したZ-リグスチリド誘発性NRF2核転座とHO-1発現を減衰させました。NRF2のL-NACまたはノックダウンは、NHEKSのBAP誘導CYP1A1アップレギュレーションに対するZリグスチリドの阻害効果を大幅に減衰させました。まとめると、これらの発見は、ZリグスチリドがROS依存性NRF2経路の活性化を介してBAP誘発CYP1A1のアップレギュレーションを抑制し、BAP誘発性皮膚損傷の防止または治療に有益である可能性があることを示唆しています。

UNLABELLED: Benzo(a)pyrene (BaP), a polycyclic aromatic hydrocarbon (PAH), is an environmental contaminant that can induce cytochrome P4501A1 (CYP1A1) upregulation via aryl hydrocarbon receptor (AhR) activation and provoke inflammation. Here, we investigated the effect of Z-Ligustilide, an active ingredient isolated from the medicinal plants Cnidium officinale and Angelica acutiloba, on BaP-induced CYP1A1 upregulation in normal human epidermal keratinocytes (NHEKs) as well as its underlying mechanisms. Z-Ligustilide significantly inhibited BaP-induced CYP1A1 upregulation in NHEKs. Treatment of NHEKs with Z-Ligustilide induced Nuclear factor-E2-related factor 2 (Nrf2) nuclear translocation and expression of the Nrf2-regulated genes for haeme oxygenase-1 (HO-1) and NAD(P)H: quinine oxidoreductase-1 (NQO1). AhR silencing, SB203580 (a p38 inhibitor), SP600125 (a JNK inhibitor), U0126 (a MEK inhibitor) and LY294002 (a PI3K inhibitor) did not suppress Z-Ligustilide-induced Nrf2 activation. Moreover, treatment of NHEKs with Z-Ligustilide increased reactive oxygen species (ROS) and L-N-acetylcysteine (L-NAC, an antioxidant) attenuated Z-ligustilide-induced Nrf2 nuclear translocation and HO-1 expression. L-NAC or knock-down of Nrf2 significantly attenuated the inhibitory effects of Z-Ligustilide on BaP-induced CYP1A1 upregulation in NHEKs. Taken together, these findings suggest that Z-Ligustilide can suppress BaP-induced CYP1A1 upregulation through ROS-dependent Nrf2 pathway activation and may be beneficial in preventing or treating BaP-induced skin damage.