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ソマトスタチンは、GH分泌を減衰させるために、ソマトスタチン受容体サブタイプ（SSTR）2および5を介してシグナルを示します。正常な下垂体およびGH分泌下垂体腫瘍で発現しているが、SSTR3機能は不明であり、現在、体細胞栄養機能におけるSSTR3の役割を決定しました。ヒトSSTR3（GPSSTR3（WT））の安定ラット下垂体腫瘍細胞（GC）トランスフェクタントは、ラット（R）GHプロモーター活性、GH mRNA発現の抑制を示し、抑制されたcAMP/プロテインキナーゼA（PKA）シグナル伝達と一致するGHを分泌しました。対照的に、CAMPレベルとGH発現は、変異体SSTR3乾燥モチーフ（GPSSTR3（R141A））を発現する細胞で変化しませんでした。GH発現は、Forskolinおよび8-Bromo-CampでGPSSTR3（WT）の処理によって救助されました。GPSSTR3（WT）は、8-Bromo-CAMP処理によっても逆転したPKA基質であるグリコーゲン合成酵素キナーゼ3-β（GSK3-β）の活性化を示しました。さらに、SSTR3依存性GH転写阻害は、GSK3-βの阻害によって救助されました。GPSSTR3（WT）は、PIT-1セリンのリン酸化の上昇と、PIT-1発現が持続したRGHプロモーターのPIT-1占有率の低下を示しました。GSK3-βとPIT-1は互いに物理的に相互作用し、PIT-1がGSK3-βリン酸化基質である可能性があることを示しています。結論として、構成的SSTR3活性はcAMP/PKAを介したGHの転写抑制を媒介し、GSK3-βのその後の活性化とPIT-1リン酸化の増加につながり、最終的にRGHプロモーターへのPIT-1結合を減衰させます。
ソマトスタチンは、GH分泌を減衰させるために、ソマトスタチン受容体サブタイプ（SSTR）2および5を介してシグナルを示します。正常な下垂体およびGH分泌下垂体腫瘍で発現しているが、SSTR3機能は不明であり、現在、体細胞栄養機能におけるSSTR3の役割を決定しました。ヒトSSTR3（GPSSTR3（WT））の安定ラット下垂体腫瘍細胞（GC）トランスフェクタントは、ラット（R）GHプロモーター活性、GH mRNA発現の抑制を示し、抑制されたcAMP/プロテインキナーゼA（PKA）シグナル伝達と一致するGHを分泌しました。対照的に、CAMPレベルとGH発現は、変異体SSTR3乾燥モチーフ（GPSSTR3（R141A））を発現する細胞で変化しませんでした。GH発現は、Forskolinおよび8-Bromo-CampでGPSSTR3（WT）の処理によって救助されました。GPSSTR3（WT）は、8-Bromo-CAMP処理によっても逆転したPKA基質であるグリコーゲン合成酵素キナーゼ3-β（GSK3-β）の活性化を示しました。さらに、SSTR3依存性GH転写阻害は、GSK3-βの阻害によって救助されました。GPSSTR3（WT）は、PIT-1セリンのリン酸化の上昇と、PIT-1発現が持続したRGHプロモーターのPIT-1占有率の低下を示しました。GSK3-βとPIT-1は互いに物理的に相互作用し、PIT-1がGSK3-βリン酸化基質である可能性があることを示しています。結論として、構成的SSTR3活性はcAMP/PKAを介したGHの転写抑制を媒介し、GSK3-βのその後の活性化とPIT-1リン酸化の増加につながり、最終的にRGHプロモーターへのPIT-1結合を減衰させます。
Somatostatin signals through somatostatin receptor subtypes (SSTR) 2 and 5 to attenuate GH secretion. Although expressed in normal pituitary glands and in GH-secreting pituitary tumors, SSTR3 function was unclear, and we have now determined the role of SSTR3 in somatotroph function. Stable rat pituitary tumor cell (GC) transfectants of human SSTR3 (GpSSTR3(WT)) showed suppression of rat (r) GH promoter activity, GH mRNA expression, and secreted GH concordant with suppressed cAMP/protein kinase A (PKA) signaling. In contrast, cAMP levels and GH expression were unchanged in cells expressing a mutant SSTR3 DRY motif (GpSSTR3(R141A)). GH expression was rescued by treatment of GpSSTR3(WT) with forskolin and 8-bromo-cAMP. GpSSTR3(WT) exhibited activation of glycogen synthase kinase3-β (GSK3-β), a PKA substrate, which was also reversed by 8-Bromo-cAMP treatment. Moreover, SSTR3-dependent GH transcriptional inhibition was rescued by inhibition of GSK3-β. GpSSTR3(WT) exhibited elevated Pit-1 serine phosphorylation and decreased Pit-1 occupancy of the rGH promoter with sustained Pit-1 expression. GSK3-β and Pit-1 physically interacted with each other, indicating that Pit-1 may be a GSK3-β phosphorylation substrate. In conclusion, constitutive SSTR3 activity mediates transcriptional repression of GH through cAMP/PKA, leading to subsequent activation of GSK3-β and increased Pit-1 phosphorylation and ultimately attenuating Pit-1 binding to the rGH promoter.
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