ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（PPARα）およびその脂質リガンドの神経保護特性

シグナル伝達脂質は、細胞増殖、アポトーシス、移動、エネルギー代謝を含む幅広い細胞プロセスを制御することが知られています。脂肪酸とその誘導体、エイコサノイド、ホスホイノシチド、スフィンゴ脂質、いくつかのカンナビノイド様分子は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）を含む核受容体を結合および活性化します。この転写因子のこのサブファミリーは、レチノイドX受容体を持つヘテロダイマーとして、特定のDNA応答要素に結合するPPARα（Nr1C1）、PPARβ/δ（NR1C2）、PPARγ（NR1C3）の3つのアイソタイプを含みます。PPAR活性は、翻訳後の修飾と補因子によって調節され、それに向かって異なる親和性を示します。3つのPPARは相互に相互作用し、複雑なシステムに統合され、「PPARトライアド」の概念につながります。それにもかかわらず、アイソタイプは、細胞生理学と部分的に異なる組織、リガンド、および標的遺伝子特異性に関する明確な作用も示しています。脳では、PPARγとそのリガンドの機能が徹底的に調査されていますが、PPARαおよびβ/δの実際の役割と潜在的な役割は明らかにされていません。PPARαは、特定の脳領域と神経/グリア集団で選択的に発現し、抗酸化反応、神経伝達、神経炎症、神経新生、およびグリア細胞の増殖/分化を調節するため、特に興味深いように見えます。この受容体とオレイルエタノロアミド（OEA）およびパルミトイルエタノールアミド（PEA）を含むその内因性リガンドは、満腹、記憶の統合、痛みの知覚の変調などの生理学的および病理学的反応に関与しています。神経変性疾患および神経精神障害におけるPPARαアゴニストの保護的役割は、神経病理学的状態の治療戦略として、この経路の操作を非常に魅力的にします。このレビューでは、神経組織におけるPPARαとその脂質リガンドの多面的な機能に焦点を当て、神経保護に特別な注意を払っています。

Signalling lipids are known to control a wide array of cellular processes, including cell proliferation, apoptosis, migration, and energy metabolism. Fatty acids and their derivatives, eicosanoids, phosphoinositides, sphingolipids, some cannabinoid-like molecules bind and activate nuclear receptors, including peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs). This subfamily of transcription factors comprises three isotypes - PPARα (NR1C1), PPAR β/δ (NR1C2), PPARγ (NR1C3) - which bind to specific DNA response elements, as heterodimers with retinoid X receptors. PPAR activity is modulated by post-translational modifications and cofactors, towards which they show differential affinity. The three PPARs mutually interact, being integrated in a complex system, leading to the concept of a "PPAR triad". Nevertheless, the isotypes also show distinct actions on cellular physiology and partially different tissue, ligand and target gene specificities. In the brain, while the functions of PPARγ and its ligands are being thoroughly investigated, the actual and potential roles of PPARα and β/δ are far from being clarified. PPARα appears especially intriguing, since it is selectively expressed in certain brain areas and neuronal/glial populations, and modulates antioxidant responses, neurotransmission, neuroinflammation, neurogenesis, and glial cell proliferation/differentiation. This receptor and its endogenous ligands, including oleoylethanoloamide (OEA) and palmitoylethanolamide (PEA), are involved in physiological and pathological responses, such as satiety, memory consolidation, and modulation of pain perception. The protective role of PPARα agonists in neurodegenerative diseases and in neuropsychiatric disorders makes manipulation of this pathway highly attractive as therapeutic strategy for neuropathological conditions. In this review, we focus on the pleiotropic functions of PPARα and its lipid ligands in the nervous tissue, devoting special attention to neuroprotection.