ミトコンドリア生合成：薬理学的アプローチ

オルガネラの生合成は、細胞分裂中のオルガネラの継承に付随しています。オルガネラが 2 倍の大きさになり、分裂して 2 つの同一の娘細胞が生じる必要があります。ミトコンドリアの生合成は、既存のオルガネラの成長と分裂によって発生し、細胞周期イベントと一時的に調整されます [1]。しかし、ミトコンドリアの生合成は、細胞分裂に関連して生成されるだけではありません。それは、酸化刺激、細胞のエネルギー要求の増加、運動トレーニング、電気刺激、ホルモン、発達中、特定のミトコンドリア病などに反応して生成されます[2]。したがって、ミトコンドリア生合成は、細胞が個々のミトコンドリア質量を増加させるプロセスとして定義されます [3]。最近の発見により、ミトコンドリア生合成は、これまで有効な治療法がない疾患を治療するための潜在的な標的として注目されています。ミトコンドリアは、主要な ROS プロデューサーおよび主要な抗酸化物質プロデューサーとして、アポトーシス、解毒、Ca2+ 緩衝などの細胞媒介プロセス内で重要な役割を果たします。この極めて重要な役割により、ミトコンドリアは多種多様な疾患を治療する潜在的な標的になります。ミトコンドリア生合成は、薬理学的に操作できます。この号では、ミトコンドリアの生合成をトリガーすることにより、いくつかの疾患を治療するための多くのアプローチをカバーしようとしています。この新しい分野における最近の発見が含まれており、慢性および変性疾患、ミトコンドリア病、寿命延長、ミトホルミシス、細胞内シグナル伝達、新しい薬理学的標的、および自然療法に対する高度なミトコンドリア療法に焦点を当てています。ミトコンドリア生合成の新規で有望な分野において、ほとんど報告されていない薬理学的アプローチをカバーおよび収集することにより、この分野に貢献します。慢性進行性外眼筋麻痺 (CPEO) やカーンズ・セイヤー症候群 (KSS)、赤色ぼろ線維を伴うミオクロニーてんかん (MERRF)、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様エピソード (MELAS) など、ミトコンドリア起源の疾患がいくつかあります。 、レーバー遺伝性視神経症（LHON）、神経原性筋力低下症候群、運動失調症および網膜色素変性症（NARP）、およびリー症候群。同様に、ミトコンドリア機能障害が非常に重要な役割を果たす他の疾患には、神経変性疾患、糖尿病、または癌が含まれます。一般に、ミトコンドリア病では、ミトコンドリア DNA の変異により OXPHOS システムの機能が失われ、ATP の枯渇と ROS の過剰産生が起こり、さらに mtDNA 変異が誘発される可能性があります。 Yu-Ting Wu、Shi-Bei Wu、および Yau-Huei Wei (国立陽明大学、台湾の生化学分子生物学科) による研究 [4] は、代償メカニズムに特に注意を払って、前述のミトコンドリア病に焦点を当てています。ミトコンドリアが欠損した状態でも、ミトコンドリアがより多くのエネルギーを生成するように促します。これらの代償メカニズムには、抗酸化酵素の過剰発現、ミトコンドリア生合成および呼吸複合体サブユニットの過剰発現、ならびに解糖系への代謝シフトが含まれます。ミトコンドリア病におけるエネルギー欠乏への代償的適応としてのミトコンドリア生合成に関連することが観察された経路が記載されている(PGC-1、Sirtuins、AMPK)。これらの著者によると、これらのシグナル伝達カスケードを引き起こすいくつかの薬理学的戦略は、PPAR-PGC-1α 軸を活性化するためのベザフィブラートの使用、レスベラトロールによる AMPK の活性化、およびケルセチンやレスベラトロールなどの Sirt1 アゴニストの使用です。現在使用されているその他の戦略には、L-カルニチン、コエンザイム Q10、MitoQ10 およびその他のミトコンドリアを標的とする抗酸化物質、N-アセチルシステイン (NAC)、ビタミン C、ビタミン E ビタミン K1 などの抗酸化サプリメントの食事への追加 (抗酸化物質による食事の補給) が含まれます。 、ビタミンB、ピルビン酸ナトリウムまたはα-リポ酸。前述のように、他の疾患はミトコンドリアにのみ由来するわけではありませんが、発症と発症の両方で重要なミトコンドリア成分を持っている可能性があります。これは、2 型糖尿病または神経変性疾患の場合です。 2型糖尿病は、代償系としてのインスリン分泌の増加を伴う末梢インスリン抵抗性を特徴としています。インスリン抵抗性の起源についての説明の中で、Mónica Zamora と Josep A. Villena (Department of Experimental and Health Sciences, Universitat Pompeu Fabra / Laboratory of Metabolism and Obesity, Universitat Autònoma de Barcelona, Spain) [5] は、ミトコンドリア機能不全という仮説を検討しています。たとえば、細胞または組織の (ミトコンドリア) 酸化能力の障害は、インスリン抵抗性および 2 型糖尿病の主な根本的な原因の 1 つです。この仮説は、2 型糖尿病発症時の一連の事象、例えば、ミトコンドリア機能障害がインスリン抵抗性の原因なのか結果なのかが不確実であるため、論争がないわけではありませんが、ミトコンドリア機能の改善はインスリン感受性も改善することが広く観察されています。 2型糖尿病を予防します。したがって、ミトコンドリアの量を増やすことによって酸化能力を回復することは、インスリン抵抗性を治療するための適切な戦略として表示されます。ミトコンドリアの生合成を仲介するシグナル伝達経路を理解しようとする研究者たちの努力により、新しい潜在的な薬理学的標的が明らかになり、インスリン抵抗性に適した治療法を設計するための見通しが開かれました。さらに、現在使用されている戦略のいくつかは、ライフスタイル介入 (カロリー制限と持久力運動) や薬理学的介入 (チアゾリジンジオンやその他の PPAR アゴニスト、レスベラトロールやその他のカロリー制限模倣薬、AMPK 活性化剤、ERR 活性化剤) などのインスリン抵抗性を治療するために使用できます。ミトコンドリア生合成は、ミトコンドリア イオンと ROS ホメオスタシス、エネルギー生産、および形態の欠陥から生じる広範囲のヒト疾患のため、現代の神経化学において特に重要です [1]。パーキンソン病 (PD) は、神経変性疾患におけるこの重要なミトコンドリア構成要素の非常に良い例です。 Anuradha Yadav、Swati Agrawal、Shashi Kant Tiwari、および Rajnish K. Chaturvedi (CSIR-Indian Institute of Toxicology Research / Academy of Scientific and Innovative Research, India) [6] は、特に焦点を当てた PD におけるミトコンドリア機能障害の役割をレビューで述べています。酸化ストレスと生体エネルギー欠損の役割。これらの変化は、DJ-1、-syn、パーキン、PINK1、LRRK2 などの重要な遺伝子の病原性遺伝子変異に由来する可能性があります。次に、これらの変異は、ミトコンドリアのダイナミクス (分裂/融合、生合成、逆行性および順行性方向への人身売買、マイトファジーなどの重要なイベント) に欠陥を引き起こす可能性があります。この作品は、神経変性プロセスを改善するためにミトコンドリアの生体エネルギーを強化するためのさまざまな戦略をレビューし、その可能性を示す臨床試験レポートに重点を置いています。その中でも、クレアチン、コエンザイム Q10、およびミトコンドリアを標的とした抗酸化物質/ペプチドは、臨床試験で最も顕著な効果があると報告されています。彼らは、PDの予後に対するPGC-1α発現の二重の効果を強調しています。この転写コアクチベーターの適度な発現はプラスの効果をもたらしますが、中程度から実質的な過剰発現は有害な結果をもたらす可能性があります。 PGC-1α 活性化を誘導する戦略として、これらの著者は、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、フェノフィブラート、ベザフィブラートなどの PPAR アゴニストを使用して、レスベラトロールで Sirt1 を活性化する可能性を指摘しています。他の戦略には、トリテルペノイド (オレアノール酸の誘導体) または Bacopa monniera による Nrf2/抗酸化応答要素 (ARE) 経路のトリガー、カルニチンおよびα-リポ酸による ATP 産生の増強が含まれます。ミトコンドリアの機能不全は、神経変性疾患および神経発達障害の主な原因です。神経分化の文脈において、Martine Uittenbogaard と Anne Chiaramello (Department of Anatomy and Regenerative Biology, George Washington University School of Medicine and Health Sciences, USA) [7] は、ミトコンドリア生合成が神経分化、そのタイミング、特定のシグナル伝達経路による調節と新しい潜在的な治療戦略。ミトコンドリアの恒常性の維持は、神経細胞の発達にとって重要です。ミトコンドリアの融合、分裂、品質管理システムとミトコンドリアの生合成の間には、ミトコンドリアの動的バランスが必要です。ミトコンドリアの生合成につながるシグナル伝達経路に関して、このレビューでは、AMPK、SIRT1、PGC-1α、NRF1、NRF2、Tfam などのさまざまな調節因子がニューロン発生の特定のケースに与える影響を強調し、これらの経路が発生する疾患の例を提供します。これらの調節因子を欠く変更されたトランスジェニック マウス モデルです。いくつかの神経変性疾患 (ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病) の一般的な特徴は、ミトコンドリアの生合成の主要調節因子である PGC-1α の機能または発現の障害です。ミトコンドリアベースの疾患を改善するための有望な戦略の中で、これらの著者は、PPAR受容体（ロシグリタゾン、ベザフィブラート）の活性化、またはAMPK（AICAR、メトホルミン、レスベラトロール）またはSIRT1（SRT1720およびいくつかのイソフラボン）によるその活性の調節によるPGC-1αの誘導を強調しています。派生化合物）。この記事では、ミトコンドリア形成の研究に役立つ現在の動物および細胞モデルのレビューも紹介します。多くの神経変性疾患および神経発達疾患がミトコンドリアに由来することが知られていますが、ミトコンドリアの生合成の調節は広く研究されたことはありません。 (要約は省略)

Organelle biogenesis is concomitant to organelle inheritance during cell division. It is necessary that organelles double their size and divide to give rise to two identical daughter cells. Mitochondrial biogenesis occurs by growth and division of pre-existing organelles and is temporally coordinated with cell cycle events [1]. However, mitochondrial biogenesis is not only produced in association with cell division. It can be produced in response to an oxidative stimulus, to an increase in the energy requirements of the cells, to exercise training, to electrical stimulation, to hormones, during development, in certain mitochondrial diseases, etc. [2]. Mitochondrial biogenesis is therefore defined as the process via which cells increase their individual mitochondrial mass [3]. Recent discoveries have raised attention to mitochondrial biogenesis as a potential target to treat diseases which up to date do not have an efficient cure. Mitochondria, as the major ROS producer and the major antioxidant producer exert a crucial role within the cell mediating processes such as apoptosis, detoxification, Ca2+ buffering, etc. This pivotal role makes mitochondria a potential target to treat a great variety of diseases. Mitochondrial biogenesis can be pharmacologically manipulated. This issue tries to cover a number of approaches to treat several diseases through triggering mitochondrial biogenesis. It contains recent discoveries in this novel field, focusing on advanced mitochondrial therapies to chronic and degenerative diseases, mitochondrial diseases, lifespan extension, mitohormesis, intracellular signaling, new pharmacological targets and natural therapies. It contributes to the field by covering and gathering the scarcely reported pharmacological approaches in the novel and promising field of mitochondrial biogenesis. There are several diseases that have a mitochondrial origin such as chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) and the Kearns- Sayre syndrome (KSS), myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF), mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and strokelike episodes (MELAS), Leber's hereditary optic neuropathy (LHON), the syndrome of neurogenic muscle weakness, ataxia and retinitis pigmentosa (NARP), and Leigh's syndrome. Likewise, other diseases in which mitochondrial dysfunction plays a very important role include neurodegenerative diseases, diabetes or cancer. Generally, in mitochondrial diseases a mutation in the mitochondrial DNA leads to a loss of functionality of the OXPHOS system and thus to a depletion of ATP and overproduction of ROS, which can, in turn, induce further mtDNA mutations. The work by Yu-Ting Wu, Shi-Bei Wu, and Yau-Huei Wei (Department of Biochemistry and Molecular Biology, National Yang-Ming University, Taiwan) [4] focuses on the aforementioned mitochondrial diseases with special attention to the compensatory mechanisms that prompt mitochondria to produce more energy even under mitochondrial defect-conditions. These compensatory mechanisms include the overexpression of antioxidant enzymes, mitochondrial biogenesis and overexpression of respiratory complex subunits, as well as metabolic shift to glycolysis. The pathways observed to be related to mitochondrial biogenesis as a compensatory adaptation to the energetic deficits in mitochondrial diseases are described (PGC- 1, Sirtuins, AMPK). Several pharmacological strategies to trigger these signaling cascades, according to these authors, are the use of bezafibrate to activate the PPAR-PGC-1α axis, the activation of AMPK by resveratrol and the use of Sirt1 agonists such as quercetin or resveratrol. Other strategies currently used include the addition of antioxidant supplements to the diet (dietary supplementation with antioxidants) such as L-carnitine, coenzyme Q10,MitoQ10 and other mitochondria-targeted antioxidants,N-acetylcysteine (NAC), vitamin C, vitamin E vitamin K1, vitamin B, sodium pyruvate or -lipoic acid. As aforementioned, other diseases do not have exclusively a mitochondrial origin but they might have an important mitochondrial component both on their onset and on their development. This is the case of type 2 diabetes or neurodegenerative diseases. Type 2 diabetes is characterized by a peripheral insulin resistance accompanied by an increased secretion of insulin as a compensatory system. Among the explanations about the origin of insulin resistance Mónica Zamora and Josep A. Villena (Department of Experimental and Health Sciences, Universitat Pompeu Fabra / Laboratory of Metabolism and Obesity, Universitat Autònoma de Barcelona, Spain) [5] consider the hypothesis that mitochondrial dysfunction, e.g. impaired (mitochondrial) oxidative capacity of the cell or tissue, is one of the main underlying causes of insulin resistance and type 2 diabetes. Although this hypothesis is not free of controversy due to the uncertainty on the sequence of events during type 2 diabetes onset, e.g. whether mitochondrial dysfunction is the cause or the consequence of insulin resistance, it has been widely observed that improving mitochondrial function also improves insulin sensitivity and prevents type 2 diabetes. Thus restoring oxidative capacity by increasing mitochondrial mass appears as a suitable strategy to treat insulin resistance. The effort made by researchers trying to understand the signaling pathways mediating mitochondrial biogenesis has uncovered new potential pharmacological targets and opens the perspectives for the design of suitable treatments for insulin resistance. In addition some of the current used strategies could be used to treat insulin resistance such as lifestyle interventions (caloric restriction and endurance exercise) and pharmacological interventions (thiazolidinediones and other PPAR agonists, resveratrol and other calorie restriction mimetics, AMPK activators, ERR activators). Mitochondrial biogenesis is of special importance in modern neurochemistry because of the broad spectrum of human diseases arising from defects in mitochondrial ion and ROS homeostasis, energy production and morphology [1]. Parkinson´s Disease (PD) is a very good example of this important mitochondrial component on neurodegenerative diseases. Anuradha Yadav, Swati Agrawal, Shashi Kant Tiwari, and Rajnish K. Chaturvedi (CSIR-Indian Institute of Toxicology Research / Academy of Scientific and Innovative Research, India) [6] remark in their review the role of mitochondrial dysfunction in PD with special focus on the role of oxidative stress and bioenergetic deficits. These alterations may have their origin on pathogenic gene mutations in important genes such as DJ-1, -syn, parkin, PINK1 or LRRK2. These mutations, in turn, may cause defects in mitochondrial dynamics (key events like fission/fusion, biogenesis, trafficking in retrograde and anterograde directions, and mitophagy). This work reviews different strategies to enhance mitochondrial bioenergetics in order to ameliorate the neurodegenerative process, with an emphasis on clinical trials reports that indicate their potential. Among them creatine, Coenzyme Q10 and mitochondrial targeted antioxidants/peptides are reported to have the most remarkable effects in clinical trials. They highlight a dual effect of PGC-1α expression on PD prognosis. Whereas a modest expression of this transcriptional co-activator results in positive effects, a moderate to substantial overexpession may have deleterious consequences. As strategies to induce PGC-1α activation, these authors remark the possibility to activate Sirt1 with resveratrol, to use PPAR agonists such as pioglitazone, rosiglitazone, fenofibrate and bezafibrate. Other strategies include the triggering of Nrf2/antioxidant response element (ARE) pathway by triterpenoids (derivatives of oleanolic acid) or by Bacopa monniera, the enhancement of ATP production by carnitine and -lipoic acid. Mitochondrial dysfunctions are the prime source of neurodegenerative diseases and neurodevelopmental disorders. In the context of neural differentiation, Martine Uittenbogaard and Anne Chiaramello (Department of Anatomy and Regenerative Biology, George Washington University School of Medicine and Health Sciences, USA) [7] thoroughly describe the implication of mitochondrial biogenesis on neuronal differentiation, its timing, its regulation by specific signaling pathways and new potential therapeutic strategies. The maintenance of mitochondrial homeostasis is crucial for neuronal development. A mitochondrial dynamic balance is necessary between mitochondrial fusion, fission and quality control systems and mitochondrial biogenesis. Concerning the signaling pathways leading to mitochondrial biogenesis this review highlights the implication of different regulators such as AMPK, SIRT1, PGC-1α, NRF1, NRF2, Tfam, etc. on the specific case of neuronal development, providing examples of diseases in which these pathways are altered and transgenic mouse models lacking these regulators. A common hallmark of several neurodegenerative diseases (Huntington´s Disease, Alzheimer´s Disease and Parkinson´s Disease) is the impaired function or expression of PGC-1α, the master regulator of mitochondrial biogenesis. Among the promising strategies to ameliorate mitochondrial-based diseases these authors highlight the induction of PGC-1α via activation of PPAR receptors (rosiglitazone, bezafibrate) or modulating its activity by AMPK (AICAR, metformin, resveratrol) or SIRT1 (SRT1720 and several isoflavone-derived compounds). This article also presents a review of the current animal and cellular models useful to study mitochondriogenesis. Although it is known that many neurodegenerative and neurodevelopmental diseases are originated in mitochondria, the regulation of mitochondrial biogenesis has never been extensively studied. (ABSTRACT TRUNCATED)