MTORC1/PAX6シグナル伝達のCB1カンナビノイド受容体依存性活性化は、発達中のマウス皮質におけるTBR2発現と基底前駆細胞の拡大を駆動します

CB1カンナビノイド受容体は、胚発生中に皮質前駆細胞の増殖を調節しますが、この作用の分子メカニズムは不明のままです。ここでは、Cb1欠損マウス胚は、前脳液液およびTBR2陽性細胞数の減少、および心室および脳室下皮質皮質帯のラパマイシン複合体1（MTORC1）の活性化の哺乳類標的の減少を示すことを示すことを報告します。皮質スライスおよび前駆細胞培養におけるCB1受容体の薬理学的刺激は、MTORC1経路を活性化し、PAX6およびTBR2発現細胞の数を増加させました。同様に、子宮内の急性CB1ノックダウンは、MTORC1の活性化とカンナビノイド誘発TBR2陽性細胞生成を減少させました。ルシフェラーゼレポーターとクロマチン免疫沈降アッセイは、CB1受容体がMTORC1依存的にPAX6誘導の下流TBR2発現を駆動することを明らかにしました。全体として、我々の結果は、CB1受容体がMTORC1経路を介したPAX6-TBR2軸の転写活性を維持することにより背骨の前駆細胞の増殖を調整し、CB1受容体シグナル伝達の変化が進行性測定の誤った拡張を引き起こすことにより、CB1受容体シグナル伝達の変化を示唆していることを示しています。神経発達の変化。

The CB1 cannabinoid receptor regulates cortical progenitor proliferation during embryonic development, but the molecular mechanism of this action remains unknown. Here, we report that CB1-deficient mouse embryos show premature cell cycle exit, decreased Pax6- and Tbr2-positive cell number, and reduced mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activation in the ventricular and subventricular cortical zones. Pharmacological stimulation of the CB1 receptor in cortical slices and progenitor cell cultures activated the mTORC1 pathway and increased the number of Pax6- and Tbr2-expressing cells. Likewise, acute CB1 knockdown in utero reduced mTORC1 activation and cannabinoid-induced Tbr2-positive cell generation. Luciferase reporter and chromatin immunoprecipitation assays revealed that the CB1 receptor drives Tbr2 expression downstream of Pax6 induction in an mTORC1-dependent manner. Altogether, our results demonstrate that the CB1 receptor tunes dorsal telencephalic progenitor proliferation by sustaining the transcriptional activity of the Pax6-Tbr2 axis via the mTORC1 pathway, and suggest that alterations of CB1 receptor signaling, by producing the missexpression of progenitor identity determinants may contribute to neurodevelopmental alterations.