関節リウマチのための脾臓チロシンキナーゼ阻害剤：私たちは今どこにいますか？

炎症性カスケードシグナル伝達キナーゼの小分子阻害剤の開発は、関節リウマチ（RA）の治療への潜在的なアプローチを提供します。脾臓チロシンキナーゼは、そのようなチロシンキナーゼの1つです。最近の研究の取り組みは、脾臓チロシンキナーゼ阻害剤Fostamatinibの開発と検査に焦点を当てています。RAにおけるFostamatinibの臨床試験の結果をレビューし、その臨床的有効性とその主要な有害事象の性質と頻度を概説することを目的としています。これまで、この薬物は、3つのフェーズII、1つのフェーズIIB、および3相III試験に登録されている3,200人以上のRA患者で評価されています。これらの研究は、フォスタマチニブが効果的であることを示しました。患者が1日2回100 mgを投与された4回の試験で、フォスタマチニブは炎症性滑膜炎を減らしました。組み合わせた研究のプラセボと比較したアメリカのリウマチ学大学のレスポンダー率を達成する相対的なリスクは、レスポンダーの20％で1.6からレスポンダーの70％の3.7の範囲でした。患者が0.22以上の健康評価アンケートスコアの減少を達成する可能性のために、1.6の障害の臨床的に意味のある減少を達成するという同様の相対的なリスクがありました。3つの試験では、修正された合計シャープスコアの変化を使用した侵食的レントゲン写真損傷に対するフォスタマチニブの影響を調べました。それらのどれも、6か月にわたって浸食性損傷に対するフォスタマチニブの有意な効果の証拠を提供しませんでした。すべての試験には、有害事象の説明が含まれていました。高血圧は一般的であり、治療を受けた患者の40％以上が関与していました。他の一般的な有害事象には、下痢、好中球減少症、肝酵素レベルの増加が含まれます。一部の患者は感染症を発症しました。第III相試験の終了時に、主要な医薬品スポンサーの1つは、FostamatinibをRAのフォスタマチニブをさらに開発しないことを決定しました。

The development of small-molecule inhibitors of inflammatory cascade signaling kinases offers a potential approach to treating rheumatoid arthritis (RA). Spleen tyrosine kinase is one such tyrosine kinase. Recent research efforts have focussed on the development and testing of a spleen tyrosine kinase inhibitor, fostamatinib. We reviewed the results of the clinical trials of fostamatinib in RA with the aim of outlining its clinical efficacy and the nature and frequency of its main adverse events. To date, this drug has been evaluated in over 3,200 RA patients enrolled in three phase II, one phase IIb and three phase III trials. These studies showed fostamatinib was effective. In four trials in which patients received 100 mg twice daily, fostamatinib reduced inflammatory synovitis; the relative risks of achieving American College of Rheumatology Responder rates compared with placebo in the combined studies ranged from 1.6 for 20 % of responders to 3.7 for 70 % of responders. There was a similar relative risk of achieving a clinically meaningful reduction in disability of 1.6 for the chance of patients achieving a reduction in health assessment questionnaire scores of 0.22 or more. Three of the trials examined the impact of fostamatinib on erosive radiographic damage using changes in the modified total Sharp score. None of them provided any evidence for a significant effect of fostamatinib on erosive damage over 6 months. All the trials included descriptions of adverse events. Hypertension was common, involving over 40 % of patients treated. Other common adverse events included diarrhoea, neutropenia and increases in hepatic enzyme levels. Some patients developed infections. On the conclusion of the phase III trials, one of the main pharmaceutical sponsors decided not to further develop fostamatinib for RA.