HBS1L-MYB間遺伝子バリアントは、長距離MYBエンハンサーを介して胎児ヘモグロビンを調節します

遺伝学的研究では、GTP結合伸長因子HBS1Lと骨髄芽細胞症の腫芽細胞症MYBの間の遺伝子間領域（HBS1L-MYB）内の一般的なバリアントが特定されました。これらの非コードシーケンスバリアントが複数の赤血球特性にどのように影響するかは不明です。ここでは、いくつかのHBS1L-MYB間変異体が、この領域内の主要な赤血球転写因子によって占有されている調節要素に影響すると判断しました。これらの要素は、赤血球発達とHBFレベルの重要な調節因子であるMYBと相互作用します。いくつかのHBS1L-MYB間変異体が転写因子の結合を減らし、MYBおよびMYB発現レベルとの長距離相互作用に影響を与えることがわかりました。これらのデータは、HBS1L-MYB間の遺伝性多型とヒト赤血球特性およびHBFレベルとの遺伝的関連の機能的説明を提供します。私たちの結果は、MYBをさらに、鎌状赤血球およびβ-サラセミア疾患の重症度を改善するためのHBFの治療的誘導の標的として指定します。

Genetic studies have identified common variants within the intergenic region (HBS1L-MYB) between GTP-binding elongation factor HBS1L and myeloblastosis oncogene MYB on chromosome 6q that are associated with elevated fetal hemoglobin (HbF) levels and alterations of other clinically important human erythroid traits. It is unclear how these noncoding sequence variants affect multiple erythrocyte characteristics. Here, we determined that several HBS1L-MYB intergenic variants affect regulatory elements that are occupied by key erythroid transcription factors within this region. These elements interact with MYB, a critical regulator of erythroid development and HbF levels. We found that several HBS1L-MYB intergenic variants reduce transcription factor binding, affecting long-range interactions with MYB and MYB expression levels. These data provide a functional explanation for the genetic association of HBS1L-MYB intergenic polymorphisms with human erythroid traits and HbF levels. Our results further designate MYB as a target for therapeutic induction of HbF to ameliorate sickle cell and β-thalassemia disease severity.