自閉症スペクトラム障害遺伝学：多様な臨床結果を持つ多様な遺伝子

過去数年間、自閉症スペクトラム障害（ASD）の遺伝的病因を解読することにおいて前例のない進歩が見られました。遺伝性研究は、疾患リスク全体への遺伝的要因の寄与を繰り返し確認しています。技術的なブレークスルーにより、一般的な単一ヌクレオチド多型から本質的に私的な染色体異常まで、潜在的な配列変動のスペクトルのゲノム全体の調査を通じて、これらの遺伝的要因の検索が可能になりました。コピー番号の変動の研究は、再発と非再発の両方の大きな投与量の不均衡の両方の重要な役割を特定しましたが、それらは責任のある個々の遺伝子を明らかにしませんでした。より最近では、まれな点変異の発見とバランスのとれた染色体異常の特性評価は、強い先験的な生物学的関連性を持つ遺伝子座とそうでなければ高優先度の生物学的標的として疑わしいものの両方を含む、比較的強い効果のある個々のASD遺伝子を特定しました。また、多くの一般的なバリアントとの関連性についても証拠が現れており、それぞれがASDリスクに小さな個別の貢献を追加しています。これらの発見は、ASDの遺伝的基礎が非常に不均一であり、その性質と素因の遺伝的変化に応じて、さまざまな程度のリスクを付与できる数百の遺伝子が非常に不均一であるという説得力のある経験的データを集合的に提供します。さらに、ASDに関係している多くの遺伝子は、関連する神経発達障害の危険因子であり、精神医学表現型のスペクトルでもあるようです。一部のASD遺伝子は、シャンク、ニューロリジン、ニューレキシンなどのシナプスタンパク質、および脆弱なX精神遅滞関連タンパク質など、機能的に重要であることが明らかですが、ASD遺伝子は、特定の神経発達機能障害の明確なメカニズムを提示しないことが発見されています。、クロマチン修飾やグローバル遺伝子発現の調節因子など。要するに、これまでの遺伝的研究からの進歩は顕著でますます速くなっていますが、弱い効果の共通多型と組み合わされた強い効果の遺伝病変のインタラクティブな影響はまだASDの病因の統一された理解につながっていないか、その高度に説明されていません。可変臨床発現。ますますしっかりとした遺伝的基盤により、今後数年間、ASD遺伝子の機能的結果と環境/体験因子との相互作用が解明され、合理的な介入の発達をサポートすることを期待しています。

The last several years have seen unprecedented advances in deciphering the genetic etiology of autism spectrum disorders (ASDs). Heritability studies have repeatedly affirmed a contribution of genetic factors to the overall disease risk. Technical breakthroughs have enabled the search for these genetic factors via genome-wide surveys of a spectrum of potential sequence variations, from common single-nucleotide polymorphisms to essentially private chromosomal abnormalities. Studies of copy-number variation have identified significant roles for both recurrent and nonrecurrent large dosage imbalances, although they have rarely revealed the individual genes responsible. More recently, discoveries of rare point mutations and characterization of balanced chromosomal abnormalities have pinpointed individual ASD genes of relatively strong effect, including both loci with strong a priori biological relevance and those that would have otherwise been unsuspected as high-priority biological targets. Evidence has also emerged for association with many common variants, each adding a small individual contribution to ASD risk. These findings collectively provide compelling empirical data that the genetic basis of ASD is highly heterogeneous, with hundreds of genes capable of conferring varying degrees of risk, depending on their nature and the predisposing genetic alteration. Moreover, many genes that have been implicated in ASD also appear to be risk factors for related neurodevelopmental disorders, as well as for a spectrum of psychiatric phenotypes. While some ASD genes have evident functional significance, like synaptic proteins such as the SHANKs, neuroligins, and neurexins, as well as fragile x mental retardation-associated proteins, ASD genes have also been discovered that do not present a clear mechanism of specific neurodevelopmental dysfunction, such as regulators of chromatin modification and global gene expression. In its sum, the progress from genetic studies to date has been remarkable and increasingly rapid, but the interactive impact of strong-effect genetic lesions coupled with weak-effect common polymorphisms has not yet led to a unified understanding of ASD pathogenesis or explained its highly variable clinical expression. With an increasingly firm genetic foundation, the coming years will hopefully see equally rapid advances in elucidating the functional consequences of ASD genes and their interactions with environmental/experiential factors, supporting the development of rational interventions.