ARFとMDM2の核相互作用因子は、複数の経路を調節してP53を活性化します

p53腫瘍抑制因子は、その転写活性を刺激または阻害する因子のインタラクティブなネットワークによって制御されます。そのネットワーク内で、MDM2は、そのユビキチン化と分解を促進することにより、p53の主要な拮抗薬として機能します。逆に、TIP60は、ターゲットプロモーターとの直接的な関連性と、Lysine 120（K120）でのP53のアセチル化を通じてP53を活性化します。この研究では、MDM2とTIP60の間の機能的関係を、新規P53レギュレーターのNIAM（ARFの核相互作用因子とMDM2）と調べます。以前の研究では、NIAMが増殖を抑制し、ARFとは無関係にP53を活性化できることを示しており、他の要因がこれらの活動を媒介することを示しています。ここでは、NiamがTIP60に結合するクロマチン関連タンパク質であることを示します。NIAMはp53 K120アセチル化を促進できますが、NIAMが増殖を阻害したり、p21プロモーターのp53トランス活性化を誘導するにはその修飾は必要ありません。特に、TIP60サイレンシングは、NIAMを介したP53活性化には貢献しているが十分ではないことを示し、他のメカニズムが関与していることを示唆しています。実際、NIAMの成長阻害型もMDM2に結合し、NIAM発現レベルの増加はp53-MDM2関連を破壊し、p53ポリユビキチン化を阻害し、p53転写活性のMDM2を介した阻害を防ぎます。重要なことに、NIAMの喪失はP53の活性化を大幅に損なうことです。一緒に、これらの結果は、NIAMがTIP60関連とMDM2阻害を含む複数のメカニズムを介してp53を活性化することを示しています。したがって、NIAMはp53機能を制御する2つの重要な経路を調節し、ヒト癌で変化し、腫瘍形成におけるNIAMの重要な役割を暗示しています。

The p53 tumor suppressor is controlled by an interactive network of factors that stimulate or inhibit its transcriptional activity. Within that network, Mdm2 functions as the major antagonist of p53 by promoting its ubiquitylation and degradation. Conversely, Tip60 activates p53 through direct association on target promoters as well as acetylation of p53 at lysine 120 (K120). This study examines the functional relationship between Mdm2 and Tip60 with a novel p53 regulator, NIAM (nuclear interactor of ARF and Mdm2). Previous work showed NIAM can suppress proliferation and activate p53 independently of ARF, indicating that other factors mediate those activities. Here, we demonstrate that NIAM is a chromatin-associated protein that binds Tip60. NIAM can promote p53 K120 acetylation, although that modification is not required for NIAM to inhibit proliferation or induce p53 transactivation of the p21 promoter. Notably, Tip60 silencing showed it contributes to but is not sufficient for NIAM-mediated p53 activation, suggesting other mechanisms are involved. Indeed, growth-inhibitory forms of NIAM also bind to Mdm2, and increased NIAM expression levels disrupt p53-Mdm2 association, inhibit p53 polyubiquitylation, and prevent Mdm2-mediated inhibition of p53 transcriptional activity. Importantly, loss of NIAM significantly impairs p53 activation. Together, these results show that NIAM activates p53 through multiple mechanisms involving Tip60 association and Mdm2 inhibition. Thus, NIAM regulates 2 critical pathways that control p53 function and are altered in human cancers, implying an important role for NIAM in tumorigenesis.