癌酸化的リン酸化経路を標的とするロザミン

エネルギー代謝の再プログラミングは癌にとって極めて重要であるため、ミトコンドリアは抗がん療法の潜在的な標的です。以前の研究では、ミトコンドリアを標的とするロザミンの新しいクラスの抗増殖活性が実証されています。この現在の研究では、第二世代のロザミン類似体のin vitro細胞毒性、それらの作用様式、および腫瘍同種移植マウスモデルにおけるそれらのin vivo効率について説明しています。ここで、これらの化合物が強力な細胞毒性（平均IC50 <0.5 µM）を示し、ミトコンドリア酸化リン酸化経路の複合体IIおよびATPシンターゼ活性を阻害し、ミトコンドリア膜貫通電位の喪失を誘発することを示しました。NCI-60細胞株のスクリーニングはさらに、ロザミン類似体4と5がLOG10GI50 = -7（GI50 = 0.1 µm）で強力な抗増殖効果を示し、他の細胞株よりも結腸直腸癌サブパネルに対してより効果的であることを示しました。4T1マウス乳がんを含む雌のBALB/Cマウスに関する予備的な生体内研究では、5 mg/kgの単回投与または3 mg/kgのスケジュール投与でのアナログ5による治療は、腫瘍成長遅延の最小誘導のみを6回（Q2D×6）にしか示さなかったことが示されました。我々の結果は、ミトコンドリアターゲティング剤としてロサミン類似体がさらに開発される可能性があることを示唆しています。疑いもなく、ロザミンの腫瘍摂取を強化するために、すなわち、より良い治療結果のためにキャリア分子に統合することにより、適切な戦略を考案する必要があります。

Reprogramming of energy metabolism is pivotal to cancer, so mitochondria are potential targets for anticancer therapy. A prior study has demonstrated the anti-proliferative activity of a new class of mitochondria-targeting rosamines. This present study describes in vitro cytotoxicity of second-generation rosamine analogs, their mode of action, and their in vivo efficacies in a tumor allografted mouse model. Here, we showed that these compounds exhibited potent cytotoxicity (average IC50<0.5 µM), inhibited Complex II and ATP synthase activities of the mitochondrial oxidative phosphorylation pathway and induced loss of mitochondrial transmembrane potential. A NCI-60 cell lines screen further indicated that rosamine analogs 4 and 5 exhibited potent antiproliferative effects with Log10GI50 = -7 (GI50 = 0.1 µM) and were more effective against a colorectal cancer sub-panel than other cell lines. Preliminary in vivo studies on 4T1 murine breast cancer-bearing female BALB/c mice indicated that treatment with analog 5 in a single dosing of 5 mg/kg or a schedule dosing of 3 mg/kg once every 2 days for 6 times (q2d×6) exhibited only minimal induction of tumor growth delay. Our results suggest that rosamine analogs may be further developed as mitochondrial targeting agents. Without a doubt proper strategies need to be devised to enhance tumor uptake of rosamines, i.e. by integration to carrier molecules for better therapeutic outcome.