β-カテニンは、結腸直腸癌細胞でTNFRSF19を介してNF-κB活性を調節します

Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、結腸組織の再生の調節と結腸腫瘍の発生において重要な役割を果たします。生理学的条件下では、β-カテニン活性は緊密に制御されます。しかし、結腸直腸癌の散発性型の大部分は、ヘテロ接合性（LOH）の喪失による腫瘍抑制遺伝子APCの不活性化によって特徴付けられ、タンパク質β-カテニンの規制緩和をもたらします。MYC、OPG、DKK4などの既知のβ-カテニン標的遺伝子とは別に、TNF受容体スーパーファミリーのメンバーである遺伝子TNFRSF19は、間葉系幹細胞（HMSC）のβ-カテニンによって調節されています。TNFRSF19は、結腸直腸癌細胞株および原発性結腸直腸癌でしばしば過剰発現していることがわかりました。さらなる特性評価により、TNFRSF19、TNFRSF19.1およびTNFRSF19.2の両方のアイソフォームがβ-カテニン依存的に調節されていることが明らかになりました。転写産物TNFRSF19.2は、TNFRSF19.2をNF-κBシグナル伝達にリンクするTRAF結合部位を含む417アミノ酸の長いタンパク質をコードしますが、アイソフォームTNFRSF19.1にはこのTRAF結合部位がありません。それにもかかわらず、アイソフォーム1と2の両方が、NF-κBレポーター遺伝子の活性を誘導しました。NF-κBシグナル伝達は、結腸直腸癌の発症リスクの増加に関連する潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症プロセスや慢性炎症性疾患にとって重要です。TNFRSF19がβ-カテニン標的遺伝子であり、TNFRSF19受容体分子がNF-κBシグナル伝達を活性化するという観察は、β-カテニンがTNFRSF19を介してNF-κB活性を調節することを示しています。。

Wnt/β-catenin signaling plays a crucial role in the regulation of colon tissue regeneration and the development of colon tumors. Under physiological conditions, β-catenin activity is tightly controlled. However, the majority of sporadic forms of colorectal cancer are characterized by inactivation of the tumor suppressor gene APC due to loss of heterozygosity (LOH), resulting in deregulation of the protein β-catenin. Apart from known β-catenin target genes like MYC, OPG, and DKK4, the gene TNFRSF19, a member of the TNF receptor superfamily, is regulated by β-catenin in mesenchymal stem cells (hMSC). We found that TNFRSF19 is frequently overexpressed in colorectal cancer cell lines and primary colorectal carcinomas. Further characterization revealed that both isoforms of TNFRSF19, TNFRSF19.1 and TNFRSF19.2, are regulated in a β-catenin dependent manner. The transcript TNFRSF19.2 encodes a 417 amino acid long protein containing a TRAF-binding site that links the TNFRSF19.2 to NF-κB signaling, whereas the isoform TNFRSF19.1 lacks this TRAF-binding site. Nevertheless both isoform 1 and 2 induced the activity of an NF-κB reporter gene. NF-κB signaling is important for inflammatory processes and chronic inflammatory diseases like ulcerative colitis and Crohn's disease, which are associated with increased risk for developing colorectal cancer. The observation that TNFRSF19 is a β-catenin target gene and TNFRSF19 receptor molecules activate NF-κB signaling shows that β-catenin regulates NF-κB activity via TNFRSF19, suggesting that TNFRSF19 may contribute to the development of colorectal tumors with deregulated β-catenin activity.