潜在的な抗レトロウイルス耐性を伴うHIV-1プロテアーゼにおける自然多型と異常な変異：バイオインフォマティック分析

背景：HIV感染患者のウイルスにおける遺伝子型および表現型検査の治療、臨床履歴、および変異の有意性との相関関係は、プロテアーゼ阻害剤（PI）に対する耐性変異を確立するために使用されます。ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）プロテアーゼにおける新たな変異は、リガンド相互作用部位で構造変化を誘導することにより、PIに耐性を付与します。この研究の目的は、自然HIV-1多型とPIに対する耐性を付与する異常なHIV-1変異との間にsilico構造的関係を確立することでした。 結果：151人のメキシコのHIV-1患者から分離されたプロテアーゼ配列は、抗レトロウイルス療法を受けた、または抗レトロウイルス療法を受けた。有病率が1％を超える41の無関係な耐性変異を特定しました。これらの突然変異のうち、9つはポジティブ選択を示し、3つは薬物耐性に関連するコドンの自然多型（L63S/v/h）であり、6つは異常な変異（L5F、D29V、L63R/G、P79L、T91V）でした。研究された集団で1.32％の有病率を持つD29V変異は、抗レトロウイルス薬で治療された患者でのみ発見されました。インシリコモデリングを使用して、Lopinavir、Saquinavir、Darunavir、Tipranavir、Indinavir、Atazanavirでドッキングされた場合、D29Vが不安定なプロテアーゼ複合体を形成したことが観察されました。 結論：自然多型と薬剤耐性との異常な変異の構造的相関は、PIに対する潜在的な耐性を持つHIV-1バリアントの同定に役立ちます。D29V変異は、ウイルスの選択の利点を付与する可能性があります。しかし、シリコでは、この突然変異の存在は不安定な酵素/PI複合体をもたらし、おそらくPIに対する耐性を誘発します。

BACKGROUND: The correlations of genotypic and phenotypic tests with treatment, clinical history and the significance of mutations in viruses of HIV-infected patients are used to establish resistance mutations to protease inhibitors (PIs). Emerging mutations in human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) protease confer resistance to PIs by inducing structural changes at the ligand interaction site. The aim of this study was to establish an in silico structural relationship between natural HIV-1 polymorphisms and unusual HIV-1 mutations that confer resistance to PIs. RESULTS: Protease sequences isolated from 151 Mexican HIV-1 patients that were naïve to, or subjected to antiretroviral therapy, were examined. We identified 41 unrelated resistance mutations with a prevalence greater than 1%. Among these mutations, nine exhibited positive selection, three were natural polymorphisms (L63S/V/H) in a codon associated with drug resistance, and six were unusual mutations (L5F, D29V, L63R/G, P79L and T91V). The D29V mutation, with a prevalence of 1.32% in the studied population, was only found in patients treated with antiretroviral drugs. Using in silico modelling, we observed that D29V formed unstable protease complexes when were docked with lopinavir, saquinavir, darunavir, tipranavir, indinavir and atazanavir. CONCLUSIONS: The structural correlation of natural polymorphisms and unusual mutations with drug resistance is useful for the identification of HIV-1 variants with potential resistance to PIs. The D29V mutation likely confers a selection advantage in viruses; however, in silico, presence of this mutation results in unstable enzyme/PI complexes, that possibly induce resistance to PIs.