癌関連のMTOR変異の多様な配列は活動性が高く、ラパマイシンの感受性を予測できます

PI3K-AKT-MTORシグナル伝達軸の成分をコードする遺伝子は頻繁に癌で変異していますが、mTORでは、mTORキナーゼをコードする遺伝子であるmTORではほとんど変異が特徴付けられていません。公的に利用可能な腫瘍ゲノムシーケンスデータを使用して、がんのmTOR経路変異の包括的なカタログを生成し、経路の過活性化を付与する33のmTOR変異を特定しました。突然変異は、mTORのC末端半分の6つの異なる領域に集まっており、複数の癌タイプで発生し、1つのクラスターが腎臓がんで特に顕著である。活性化変異はMTOR複合体のアセンブリに影響を与えませんが、サブセットはmTOR阻害剤の部下への結合を減らします。さまざまな活性化変異を発現する細胞のMTOR複合体1（MTORC1）シグナル伝達は、薬理学的MTOR阻害に敏感なままですが、栄養素の剥離に部分的に耐性があります。最後に、多動性MTOR変異を伴う癌細胞株は、培養およびin vivo異種移植片の両方でラパマイシンに対する感度の高まりを示し、そのような変異はmTOR経路依存性を付与することを示唆しています。

Genes encoding components of the PI3K-AKT-mTOR signaling axis are frequently mutated in cancer, but few mutations have been characterized in MTOR, the gene encoding the mTOR kinase. Using publicly available tumor genome sequencing data, we generated a comprehensive catalog of mTOR pathway mutations in cancer, identifying 33 MTOR mutations that confer pathway hyperactivation. The mutations cluster in six distinct regions in the C-terminal half of mTOR and occur in multiple cancer types, with one cluster particularly prominent in kidney cancer. The activating mutations do not affect mTOR complex assembly, but a subset reduces binding to the mTOR inhibitor DEPTOR. mTOR complex 1 (mTORC1) signaling in cells expressing various activating mutations remains sensitive to pharmacologic mTOR inhibition, but is partially resistant to nutrient deprivation. Finally, cancer cell lines with hyperactivating MTOR mutations display heightened sensitivity to rapamycin both in culture and in vivo xenografts, suggesting that such mutations confer mTOR pathway dependency.