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C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型（GT）のベースラインおよび治療後サンプルは、第II相臨床研究（Inform-SVR）からDanoprevirとMericitabineの組み合わせを受けた1人の感染患者を分析しました。耐性モニタリングに加えて、シーケンスと表現型アッセイを統計分析と組み合わせて、治療結果に関連する潜在的な新規アミノ酸置換を特定しました。メリシタビン耐性に関連するNS5B S282T置換は、2/30ウイルスのブレークスルー患者で特定され、薬物治療の停止後（フォローアップ中）野生型ウイルスに置き換えられました。ダノプレビル耐性に関連するNS3 R155K置換も、これら2人の患者で観察されました。治療時にウイルスブレークスルーを経験した69 GT 1A感染患者、またはフォローアップ中に再発した（再発者）患者はすべて、NS3 R155Kを発症しました。GT 1B感染患者の中で、ダノプレビル耐性局所NS3 D168での置換が15/20の被験者で観察されましたが、ダノプレビル抵抗性局所NS3 R155の置換は5/20の被験者で観察されました。興味深いことに、ベースライン多型NS5B Q47Hは、非SVR24患者（2/13対0/72）よりもフォローアップ第24週（SVR24）で持続的なウイルス学的反応を達成したGT 1a感染患者でより一般的でした。NS3 S122Gの置換は、RelapsersよりもウイルスブレークスルーのGT 1a感染患者でより一般的でした（4/22対0/47）。どちらの置換もダノプレビルまたはメリシタビンに対する耐性を与えませんでしたが、置換は減少しました（NS5B Q47H）または改善（NS3 S122G）複製容量は2〜4倍になりました。NS5B S282Tメリシタビン耐性バリアントはまれであり、薬物が中止されると持続しませんでした。NS5B Q47HおよびNS3 S122Gは、複製能力に影響を与え、異なる治療反応グループで濃縮された2つの新たに特定された置換です。（この研究は、登録番号NCT01278134に基づいてClinicalTrials.govに登録されています。）。
C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型（GT）のベースラインおよび治療後サンプルは、第II相臨床研究（Inform-SVR）からDanoprevirとMericitabineの組み合わせを受けた1人の感染患者を分析しました。耐性モニタリングに加えて、シーケンスと表現型アッセイを統計分析と組み合わせて、治療結果に関連する潜在的な新規アミノ酸置換を特定しました。メリシタビン耐性に関連するNS5B S282T置換は、2/30ウイルスのブレークスルー患者で特定され、薬物治療の停止後（フォローアップ中）野生型ウイルスに置き換えられました。ダノプレビル耐性に関連するNS3 R155K置換も、これら2人の患者で観察されました。治療時にウイルスブレークスルーを経験した69 GT 1A感染患者、またはフォローアップ中に再発した（再発者）患者はすべて、NS3 R155Kを発症しました。GT 1B感染患者の中で、ダノプレビル耐性局所NS3 D168での置換が15/20の被験者で観察されましたが、ダノプレビル抵抗性局所NS3 R155の置換は5/20の被験者で観察されました。興味深いことに、ベースライン多型NS5B Q47Hは、非SVR24患者（2/13対0/72）よりもフォローアップ第24週（SVR24）で持続的なウイルス学的反応を達成したGT 1a感染患者でより一般的でした。NS3 S122Gの置換は、RelapsersよりもウイルスブレークスルーのGT 1a感染患者でより一般的でした（4/22対0/47）。どちらの置換もダノプレビルまたはメリシタビンに対する耐性を与えませんでしたが、置換は減少しました（NS5B Q47H）または改善（NS3 S122G）複製容量は2〜4倍になりました。NS5B S282Tメリシタビン耐性バリアントはまれであり、薬物が中止されると持続しませんでした。NS5B Q47HおよびNS3 S122Gは、複製能力に影響を与え、異なる治療反応グループで濃縮された2つの新たに特定された置換です。（この研究は、登録番号NCT01278134に基づいてClinicalTrials.govに登録されています。）。
Baseline and posttreatment samples from hepatitis C virus (HCV) genotype (GT) 1-infected patients who received a combination of danoprevir and mericitabine from a phase II clinical study (INFORM-SVR) were analyzed. In addition to resistance monitoring, sequencing and phenotypic assays were combined with statistical analysis to identify potential novel amino acid substitutions associated with treatment outcome. The NS5B S282T substitution associated with mericitabine resistance was identified in 2/30 viral breakthrough patients and was replaced by wild-type viruses after cessation of drug treatment (during follow-up). The NS3 R155K substitution associated with danoprevir resistance was also observed in these 2 patients. All 69 GT 1a-infected patients who experienced viral breakthrough on treatment or relapsed during follow-up (relapsers) developed NS3 R155K. Among GT 1b-infected patients, substitutions at the danoprevir resistance locus NS3 D168 were observed in 15/20 subjects, whereas substitutions at the danoprevir resistance locus NS3 R155 were observed in 5/20 subjects. Interestingly, the baseline polymorphism NS5B Q47H was more prevalent in GT 1a-infected patients who achieved a sustained virologic response at follow-up week 24 (SVR24) than in non-SVR24 patients (2/13 versus 0/72), and a postbaseline NS3 S122G substitution was more prevalent in GT 1a-infected patients with viral breakthrough than in relapsers (4/22 versus 0/47). Neither substitution conferred resistance to danoprevir or mericitabine, but the substitutions reduced (NS5B Q47H) or improved (NS3 S122G) replication capacity by 2- to 4-fold. The NS5B S282T mericitabine-resistant variant was rare and did not persist once drug was discontinued. NS5B Q47H and NS3 S122G are two newly identified substitutions that affected replication capacity and were enriched in distinct treatment response groups. (This study has been registered at ClinicalTrials.gov under registration no. NCT01278134.).
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