クレアチニンの腎活性尿細管分泌への有機陰イオン輸送体OAT2の寄与およびcobicistatによって引き起こされる血清クレアチニン上昇のメカニズム

薬物エンハンサーのcobicistatを含む多くの生体異物は、糸球体濾過率に影響を与えることなく腎活性尿細管分泌を阻害することにより、血清クレアチニンを増加させます。この研究の目的は、クレアチニン分泌に関与するトランスポーターを定義し、その知識を適用して、生体異物誘発効果のメカニズムを確立することを目的としています。基底外側摂取トランスポーターオーガニックアニオントランスポーターOAT2および有機陽イオントランスポーターOCT2およびOCT3は、クレアチニンを輸送することがわかった。生理学的クレアチニン濃度では、OAT2輸送の特定の活性はOCT2またはOCT3よりも2倍以上高く、OAT2を関連するクレアチニン輸送体として確立し、クレアチニンが陽イオン経路によってのみ輸送されるという伝統的な見解にさらに挑戦しました。頂端のマルチプラグおよび毒素押出トランスポーターMate1およびMate2-Kは、低親和性および大容量輸送を示しました。クレアチニンに影響を与えることが知られているすべての薬物は、OCT2およびMATE1を阻害しました1。シメチジンとリトナビルと同様に、Cobicistatは、クレアチニン輸送で50％阻害定数0.99μMでMATE1に最大の影響を与えました。トリメトプリムはMate2-Kを強力に阻害しましたが、ドルテラビルはOCT2を優先的に阻害しました。シメチジンはユニークで、クレアチニンと相互作用するすべてのトランスポーターを阻害しました。したがって、cobicistatを服用している患者における血清クレアチニンの上昇の臨床観察は、OCT2輸送、細胞内蓄積の促進、およびMATE1阻害の結果である可能性があります。

Many xenobiotics including the pharmacoenhancer cobicistat increase serum creatinine by inhibiting its renal active tubular secretion without affecting the glomerular filtration rate. This study aimed to define the transporters involved in creatinine secretion, applying that knowledge to establish the mechanism for xenobiotic-induced effects. The basolateral uptake transporters organic anion transporter OAT2 and organic cation transporters OCT2 and OCT3 were found to transport creatinine. At physiologic creatinine concentrations, the specific activity of OAT2 transport was over twofold higher than OCT2 or OCT3, establishing OAT2 as a likely relevant creatinine transporter and further challenging the traditional view that creatinine is solely transported by a cationic pathway. The apical multidrug and toxin extrusion transporters MATE1 and MATE2-K demonstrated low-affinity and high-capacity transport. All drugs known to affect creatinine inhibited OCT2 and MATE1. Similar to cimetidine and ritonavir, cobicistat had the greatest effect on MATE1 with a 50% inhibition constant of 0.99 μM for creatinine transport. Trimethoprim potently inhibited MATE2-K, whereas dolutegravir preferentially inhibited OCT2. Cimetidine was unique, inhibiting all transporters that interact with creatinine. Thus, the clinical observation of elevated serum creatinine in patients taking cobicistat is likely a result of OCT2 transport, facilitating intracellular accumulation, and MATE1 inhibition.