ラマン分光法を使用した12 mmツインスクリュー押出機での医薬品のホットメルト押出中のインライン固体予測

この研究の目的は、製剤開発中に 12 mm (開発スケール) 二軸押出機のダイヘッドで医薬品ホットメルト押出を行う際に、材料の固体状態をインラインでモニタリングするためにラマン分光法を使用することでした。Eudragit® E PO のセレコキシブ (CEL) 濃度の変動、3 つの異なるスクリュー構成、およびさまざまなバレル温度プロファイルが固体状態、「溶融温度」、およびダイ圧力に及ぼす影響を決定するために、完全要因 (混合) 計画が生成されました。押出物をリアルタイムで連続的に生産します。オフライン XRD および DSC 分析を使用して、固体予測に対するラマン分光法の適合性を評価しました。まず、実験計画からインラインで収集されたすべてのラマン スペクトルに対して主成分分析 (PCA) が実行されました。得られた PC 1 対 PC 2 スコア プロットは、押出物の固体状態に応じたクラスター化を示し、2 つのクラス (結晶性 CEL がまだ存在するクラス 1 つと結晶性 CEL が検出されないクラス 2 つ) が見つかりました。次に、これら 2 つのクラスを素の PCA モデルによって個別にモデル化することにより、クラス アナロジーのソフト独立モデリング (SIMCA) モデルが開発されました。これら 2 つの別個の PCA モデルは、新しく製造された押出物の分類に使用され、CEL のガラス状固溶体と CEL の結晶分散を区別できるようになりました。130 °C で押出された CEL 濃度 30% の押出物を除き、すべての押出物はラマン分光法、XRD、DSC 測定によって同様に分類されました。これらの実験のラマンスペクトルは、非晶質スペクトルよりは鋭いが、結晶スペクトルよりは広いバンドを示し、マトリックスに溶解したCELと結晶状態のCELの存在を示しました。XRD および DSC 測定ではこれは検出されませんでした。スクリュー構成の変更は固体状態に影響を与えず、新しく製造された押出物の固体状態予測にも影響を与えませんでした。次に、ダイ圧力の変動がラマンスペクトルに与える影響を調べました。適用される薬剤濃度、処理温度、フィーダーの性能はダイ圧力に影響を与え、それがスペクトル強度の変化としてラマンスペクトルに反映されます。実験計画の生スペクトルに PCA を適用すると、第 1 主成分はスペクトルに対するダイ圧力の影響を表します。これは、サンプル内の圧力が増加したときのスペクトル全体のラマン強度の減少として見られます。ダイ内の温度は一定であるにもかかわらず、処理温度に応じたクラスター化が見られ、ダイ圧力の変化による粘度の違いが検出されたことがわかります。フィーダーを停止すると、ほぼ同時に第 1 主成分のスコア値が減少し、金型圧力が安定して初めて安定しました。押出ダイで収集されたラマンスペクトルはダイ圧力の変化の影響を受けるため、押出プロセスの上流での外乱をラマン測定で観察および特定することができます。

The aim of this research was to use Raman spectroscopy for the in-line monitoring of the solid state of materials during pharmaceutical hot-melt extrusion in the die head of a 12 mm (development scale) twin-screw extruder during formulation development. A full factorial (mixed) design was generated to determine the influence of variations in concentration of Celecoxib (CEL) in Eudragit® E PO, three different screw configurations and varying barrel temperature profiles on the solid state, 'melt temperature' and die pressure of continuously produced extrudates in real-time. Off-line XRD and DSC analysis were used to evaluate the suitability of Raman spectroscopy for solid state predictions. First, principal component analysis (PCA) was performed on all in-line collected Raman spectra from the experimental design. The resulting PC 1 versus PC 2 scores plot showed clustering according to solid state of the extrudates, and two classes, one class where crystalline CEL is still present and a second class where no crystalline CEL was detected, were found. Then, a soft independent modelling of class analogy (SIMCA) model was developed, by modelling these two classes separately by disjoint PCA models. These two separate PCA models were then used for the classification of new produced extrudates and allowed distinction between glassy solid solutions of CEL and crystalline dispersions of CEL. All extrudates were classified similarly by Raman spectroscopy, XRD and DSC measurements, with exception of the extrudates with a 30% CEL concentration extruded at 130 °C. The Raman spectra of these experiments showed bands which were sharper than the amorphous spectra, but broader than the crystalline spectra, indicating the presence of CEL that has dissolved into the matrix and CEL in its crystalline state. XRD and DSC measurements did not detect this. Modifications in the screw configuration did not affect the solid state and did not have an effect on the solid state prediction of new produced extrudates. Secondly, the influence of variations in die pressure on the Raman spectra was examined. The applied drug concentration, processing temperature and feeder performance influence the die pressure, which is reflected in the Raman spectra as a change in spectral intensity. When applying PCA on the raw spectra from the experimental design, the first principal component describes the influence of die pressure on the spectra, which was seen as a decrease in Raman intensity of the whole spectrum when the pressure in the sample increased. Clustering according to processing temperature was found, although the temperature in the die remained constant, indicating that a difference in viscosity, resulting in a changed die pressure, was detected. When the feeder was stopped, the score values of the first principal component almost simultaneously decreased, and only stabilized once the die pressure became stable. Since Raman spectra collected in the extrusion die are influenced by changes in die pressure, disturbances upstream of the extrusion process can be observed and identified in the Raman measurements.