TDP2は転写を中絶トポイソメラーゼ活性から保護し、正常な神経機能に必要です

トポイソメラーゼII（TOP2）は、一時的なDNA二本鎖切断（DSB）を導入することにより、DNAからねじれストレスを除去し、遺伝子転写を促進します。このようなDSBは通常、Top2によって再加入されていますが、時々中絶して封印されていないままになる可能性があります。ここでは、知的障害、発作、運動失調症の個人において、「中絶」上部誘導DSBを修復する酵素であるチロシルDNAホスホジエステラーゼ-2をコードするTDP2遺伝子のホモ接合変異を特定します。罹患した個人の細胞は、Top2誘発DSBに対して過敏であり、TDP2の喪失が培養ヒト細胞および妊娠中のTop2活性後のマウスミトーシス後ニューロンのTop2依存性遺伝子転写を阻害することを示しています。特に、TDP2は、神経機能および/または疾患に関連する多数の遺伝子転写産物、およびマウス小脳の正常な介在ニューロン密度を含む、マウス脳の発達における多くの遺伝子転写産物の正常レベルにも必要です。まとめて、これらのデータは、遺伝子転写および正常なニューロンの発達と維持に対する内因性の脅威として、TOP2による染色体の破損を巻き込んでいます。

Topoisomerase II (TOP2) removes torsional stress from DNA and facilitates gene transcription by introducing transient DNA double-strand breaks (DSBs). Such DSBs are normally rejoined by TOP2 but on occasion can become abortive and remain unsealed. Here we identify homozygous mutations in the TDP2 gene encoding tyrosyl DNA phosphodiesterase-2, an enzyme that repairs 'abortive' TOP2-induced DSBs, in individuals with intellectual disability, seizures and ataxia. We show that cells from affected individuals are hypersensitive to TOP2-induced DSBs and that loss of TDP2 inhibits TOP2-dependent gene transcription in cultured human cells and in mouse post-mitotic neurons following abortive TOP2 activity. Notably, TDP2 is also required for normal levels of many gene transcripts in developing mouse brain, including numerous gene transcripts associated with neurological function and/or disease, and for normal interneuron density in mouse cerebellum. Collectively, these data implicate chromosome breakage by TOP2 as an endogenous threat to gene transcription and to normal neuronal development and maintenance.