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アザチオプリンとその代謝物6-メルカプトプリン（6-MP）は、十分に確立された免疫抑制薬です。それらの免疫抑制特性の一般的な理解は、主に免疫細胞に限定されています。ただし、この研究では、内皮細胞の活性化における6-MPの保護的役割の根底にあるメカニズムを調査します。6-MPとその誘導体6-チオグアノシン-5'-トリホスホン酸（6-T-GTP）は、Tリンパ球におけるGTPase RAC1の活性化をブロックすることが示されたため、内皮細胞のRAC1を介したプロセスに焦点を当てました。実際、6-MPおよび6-T-GTPは、内皮細胞のRAC1活性化を減少させました。その結果、化合物は、JNKを介したTNF-α誘導下流シグナル伝達を阻害し、転写因子C-Junの活性化を減少させ、転写因子-2を活性化し、さらにNFκ-light-chain-Enhancerの活性化B細胞（NF-κB）を減少させ、炎症性胞子菌の転写を減少させました。さらに、6-MPおよび6-T-GTPは、ICAM-1タンパク質レベルではなく、TNF-α誘発VCAM-1を選択的に減少させました。白血球を捕捉するためにドッキング構造を形成するRAC1を介した細胞膜突起の生成も6-MP/6-T-GTP減少した。その結果、6-MP/6-T-GTP治療後に白血球輸血が阻害されました。これらのデータは、RAC1の活性化をブロックすることにより、内皮細胞に対する6-MPおよび6-T-GTPの抗炎症効果を強調しています。私たちのデータは、慢性炎症性疾患に対する新規RAC1特異的治療アプローチの開発をサポートする機械的洞察を提供します。
アザチオプリンとその代謝物6-メルカプトプリン（6-MP）は、十分に確立された免疫抑制薬です。それらの免疫抑制特性の一般的な理解は、主に免疫細胞に限定されています。ただし、この研究では、内皮細胞の活性化における6-MPの保護的役割の根底にあるメカニズムを調査します。6-MPとその誘導体6-チオグアノシン-5'-トリホスホン酸（6-T-GTP）は、Tリンパ球におけるGTPase RAC1の活性化をブロックすることが示されたため、内皮細胞のRAC1を介したプロセスに焦点を当てました。実際、6-MPおよび6-T-GTPは、内皮細胞のRAC1活性化を減少させました。その結果、化合物は、JNKを介したTNF-α誘導下流シグナル伝達を阻害し、転写因子C-Junの活性化を減少させ、転写因子-2を活性化し、さらにNFκ-light-chain-Enhancerの活性化B細胞（NF-κB）を減少させ、炎症性胞子菌の転写を減少させました。さらに、6-MPおよび6-T-GTPは、ICAM-1タンパク質レベルではなく、TNF-α誘発VCAM-1を選択的に減少させました。白血球を捕捉するためにドッキング構造を形成するRAC1を介した細胞膜突起の生成も6-MP/6-T-GTP減少した。その結果、6-MP/6-T-GTP治療後に白血球輸血が阻害されました。これらのデータは、RAC1の活性化をブロックすることにより、内皮細胞に対する6-MPおよび6-T-GTPの抗炎症効果を強調しています。私たちのデータは、慢性炎症性疾患に対する新規RAC1特異的治療アプローチの開発をサポートする機械的洞察を提供します。
Azathioprine and its metabolite 6-mercaptopurine (6-MP) are well established immunosuppressive drugs. Common understanding of their immunosuppressive properties is largely limited to immune cells. However, in this study, the mechanism underlying the protective role of 6-MP in endothelial cell activation is investigated. Because 6-MP and its derivative 6-thioguanosine-5'-triphosphate (6-T-GTP) were shown to block activation of GTPase Rac1 in T lymphocytes, we focused on Rac1-mediated processes in endothelial cells. Indeed, 6-MP and 6-T-GTP decreased Rac1 activation in endothelial cells. As a result, the compounds inhibited TNF-α-induced downstream signaling via JNK and reduced activation of transcription factors c-Jun, activating transcription factor-2 and, in addition, NF κ-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB), which led to decreased transcription of proinflammatory cytokines. Moreover, 6-MP and 6-T-GTP selectively decreased TNF-α-induced VCAM-1 but not ICAM-1 protein levels. Rac1-mediated generation of cell membrane protrusions, which form docking structures to capture leukocytes, also was reduced by 6-MP/6-T-GTP. Consequently, leukocyte transmigration was inhibited after 6-MP/6-T-GTP treatment. These data underscore the anti-inflammatory effect of 6-MP and 6-T-GTP on endothelial cells by blocking Rac1 activation. Our data provide mechanistic insight that supports development of novel Rac1-specific therapeutic approaches against chronic inflammatory diseases.
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