グルカゴンは、肝臓のキスペプチンを調節してインスリン分泌を損なう

2型糖尿病（T2DM）の病因の初期段階では、膵臓α細胞からの調節不全のグルカゴン分泌は、β細胞からのグルコース刺激インスリン分泌（GSIS）障害の前に発生します。ただし、高グルカン血症が因果的にβ細胞機能障害に関連しているかどうかは不明のままです。ここでは、GSIを抑制するためにβ細胞に作用する神経ペプチドKisspeptin1のcAMP-PKA-CREBシグナル伝達肝産生を介して刺激を刺激することを示します。合成キスペプチンは、マウスのin vivoおよび隔離された膵島からGSIをキスペプチン1受容体依存的に抑制します。Kisspeptin1は、T2DMを備えたヒトおよび糖尿病のマウスモデルから肝臓および血清で増加します。重要なことに、高グルカゴン化、グルコース不耐性、高脂肪産卵、およびLEPR（db/db）マウスの肝臓Kiss1ノックダウンはGSIを増強し、グルコース耐性を改善します。これらの観察結果は、血糖調節における肝臓と内分泌膵臓の間のホルモン回路を示しており、T2DMでは、肝臓のキスペプチン1を介した高血糖症間のインスリン分泌障害との間の連続的なリンクを示しています。

Early in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM), dysregulated glucagon secretion from pancreatic α cells occurs prior to impaired glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) from β cells. However, whether hyperglucagonemia is causally linked to β cell dysfunction remains unclear. Here we show that glucagon stimulates via cAMP-PKA-CREB signaling hepatic production of the neuropeptide kisspeptin1, which acts on β cells to suppress GSIS. Synthetic kisspeptin suppresses GSIS in vivo in mice and from isolated islets in a kisspeptin1 receptor-dependent manner. Kisspeptin1 is increased in livers and in serum from humans with T2DM and from mouse models of diabetes mellitus. Importantly, liver Kiss1 knockdown in hyperglucagonemic, glucose-intolerant, high-fat-diet fed, and Lepr(db/db) mice augments GSIS and improves glucose tolerance. These observations indicate a hormonal circuit between the liver and the endocrine pancreas in glycemia regulation and suggest in T2DM a sequential link between hyperglucagonemia via hepatic kisspeptin1 to impaired insulin secretion.