仮想スクリーニング、合成および生物学的評価を使用した、新規 RORγ 阻害剤としての 2-オキソ-1,2-ジヒドロベンゾ[cd]インドール-6-スルホンアミド誘導体の発見

核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであるレチノイン酸受容体関連オーファン受容体 γ (RORγ) は、Th17 媒介自己免疫疾患を治療するための有望な治療標的です。RORγリガンド結合ドメインを標的とした構造ベースのバーチャルスクリーニングを実施しました。試験した化合物の中で、s4 は AlphaScreen アッセイ (20.27 μM) と細胞ベースのレポーター遺伝子アッセイ (11.84 μM) の両方でマイクロモルの IC50 値で RORγ 拮抗活性を示しました。s4 化合物の最適化により、化合物 7j、8c、8k、および 8p が同定されました。これらはすべて、40 ～ 140 nM の IC50 値で大幅に増強された RORγ 阻害を示しました。これらの結果は、強力な小分子RORγ阻害剤を開発するための有望な出発点となる。

Retinoic acid receptor-related orphan receptor γ (RORγ), a member of the nuclear hormone receptor superfamily, is a promising therapeutic target for treating Th17-mediated autoimmune diseases. We performed structure-based virtual screening targeting the RORγ ligand-binding domain. Among the tested compounds, s4 demonstrated RORγ antagonistic activities with micromolar IC50 values in both an AlphaScreen assay (20.27 μM) and a cell-based reporter gene assay (11.84 μM). Optimization of the s4 compound led to the identification of compounds 7j, 8c, 8k, and 8p, all of which displayed significantly enhanced RORγ inhibition with IC50 values of 40-140 nM. These results represent a promising starting point for developing potent small molecule RORγ inhibitors.