ケモカイン受容体CX3CR1の薬理学的阻害は、多発性硬化症の慢性再発ラットモデルで疾患を減衰させます

多発性硬化症（MS）および実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の特徴の1つは、CNSへの白血球の浸潤であり、そこではケモカインとその受容体が主要な媒介役割を果たします。CX3CR1は、白血球の接着と移動に関与するケモカイン受容体であり、したがって免疫防御反応のメディエーターです。ただし、MSおよびEAEの病因におけるCX3CR1の役割は、完全に評価されていないままです。ここでは、MS脳剖検の活性プラーク領域内の炎症細胞に関するCX3CR1 mRNA発現を示します。CX3CR1を発現する末梢白血球のCNS浸潤がMSに適した治療戦略であるかどうかをテストするために、CX3CR1の選択的で高親和性阻害剤を開発しました（AZD8797）。この化合物は、ミエリンオリゴデンドロタンパク質糖タンパク質誘発EAEを伴う暗いアグーティラットでのCNSおよびAZD8797治療の外側で活性であり、麻痺、CNS病理学、および再発の発生率の減少をもたらしました。化合物は、発症前に治療を開始するとき、および急性期の後に効果的です。この治療戦略は、重要な副作用を持つ現在の非常に遅い抗原-4指向のアプローチに類似しているが、より制限されています。CNSの外側の白血球でCX3CR1をブロックすることは、MSを治療するための代替アプローチである可能性があることをお勧めします。

One hallmark of multiple sclerosis (MS) and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is infiltration of leukocytes into the CNS, where chemokines and their receptors play a major mediatory role. CX3CR1 is a chemokine receptor involved in leukocyte adhesion and migration and hence a mediator of immune defense reactions. The role of CX3CR1 in MS and EAE pathogenesis however remains to be fully assessed. Here, we demonstrate CX3CR1 mRNA expression on inflammatory cells within active plaque areas in MS brain autopsies. To test whether blocking CNS infiltration of peripheral leukocytes expressing CX3CR1 would be a suitable treatment strategy for MS, we developed a selective, high-affinity inhibitor of CX3CR1 (AZD8797). The compound is active outside the CNS and AZD8797 treatment in Dark Agouti rats with myelin oligodendrocyte glycoprotein-induced EAE resulted in reduced paralysis, CNS pathology, and incidence of relapses. The compound is effective when starting treatment before onset, as well as after the acute phase. This treatment strategy is mechanistically similar to, but more restricted than, current very late antigen-4-directed approaches that have significant side effects. We suggest that blocking CX3CR1 on leukocytes outside the CNS could be an alternative approach to treat MS.