バルプロ酸酸は、培養皮質ニューロンの阻害シナプスの形成を選択的に抑制します

バルプロ酸（VPA）は、脳内のGABAシグナル伝達を増強する能力のために、てんかん患者の治療に使用されています。その臨床的重要性にもかかわらず、妊娠中のVPA投与は、神経管欠陥や自閉症を含む神経発達障害などの先天性異常のリスクを高めます。さらに、最近の研究では、VPAの初期出生後投与がげっ歯類の神経発達障害にもつながることが明らかになりました。ここでは、出生後1日目のラットに由来する培養皮質ニューロンを使用して、VPAへの曝露がシナプス形成に影響するかどうかを調べました。初期の発達中にニューロンが1mm VPAに曝露された場合、小胞GABA輸送体（VGAT）の発現が選択的に還元されましたが、小胞グルタミン酸トランスポーター1および2（VGLUT1および2）を含む他のシナプスマーカーは影響を受けませんでした。このVPA効果は、HDAC阻害剤であるトリコスタチンAによって主に再現されたが、HDAC阻害剤活性を欠くVPA誘導体ではなく、効果が再現されたため、ヒストン脱アセチラーゼ（HDAC）の阻害によって媒介されました。免疫細胞化学分析により、VPA曝露はGABA作動性ニューロンに特異的な軸索成長の遅延とVGAT陽性シナプスの減少をもたらすことが実証されました。興奮性および抑制性（E-I）バランスの乱れは、複数の精神障害の潜在的な原因として関与しているため、我々の結果は、VPA誘発性神経発達障害の病因の根底にある細胞メカニズムの1つを説明する可能性があります。

Valproic acid (VPA) has been used to treat epileptic patients because of its ability to potentiate GABA signaling in the brain. Despite its clinical significance, VPA administration during pregnancy increases the risk of congenital abnormalities, such as neural tube defects and neurodevelopmental disorders including autism. Furthermore, recent studies revealed that early postnatal administration of VPA also leads to neurodevelopmental deficits in rodents. Here, using cultured cortical neurons derived from postnatal day 1 rats, we examined whether exposure to VPA would affect synapse formation. When neurons were exposed to 1mM VPA during early development, expression of the vesicular GABA transporter (VGAT) was selectively reduced, whereas other synaptic markers, including the vesicular glutamate transporters 1 and 2 (VGLUT1 and 2), were not affected. This VPA effect was mediated through inhibition of histone deacetylases (HDACs), since the effects were mostly recapitulated by an HDAC inhibitor, trichostatin A, but not by a VPA derivative, valpromide, which lacks HDAC inhibitor activity. Immunocytochemical analysis demonstrated that VPA exposure resulted in a retardation of axonal growth specific to GABAergic neurons and a decrease in VGAT-positive synapses. Since disturbance of the excitatory and inhibitory (E-I) balance has been implicated as a potential cause of multiple psychiatric disorders, our results may account for one of the cellular mechanisms underlying the pathogenesis of VPA-induced neurodevelopmental impairments.