新規の抗GD2モノクローナル抗体、Hu1418K322Aの第I相試験。難治性または再発性神経芽細胞腫患者の毒性を減少させるように設計された

目的：抗GD2モノクローナル抗体（MAB）、CH14.18、およびサイトカインの組み合わせを含む免疫療法の添加により、高リスク神経芽細胞腫患者の結果が改善されます。ただし、この療法は、補体活性化によって部分的に媒介される可能性のあるCH14.18関連毒性によって制限されています。フェーズI試験の結果を報告して、補体依存性溶解を軽減する単一点突然変異（K322A）を備えたHu14.18K322aの最大耐量（MTD）、安全性プロファイル、および薬物動態を決定します。。 患者と方法：耐火性または再発性神経芽細胞腫の適格な患者は、28日ごとに4日間連続して1日2〜70 mg/m（2）の範囲のHU14.18K322Aのエスカレート用量を受けました（1コース）。 結果：38人の患者（男性23人、年齢の中央値、7.2歳）は、2つのコースの中央値（範囲、1〜15）を受けました。用量制限グレード3または4人の毒性は、36人の評価可能な患者のうち4人で発生し、咳、アセニア、感覚神経障害、食欲不振、血清病、高血圧性脳症によって特徴付けられました。コース1時の最も一般的な非投与制限グレード3または4の毒性は、痛み（68％）と発熱（21％）でした。ヨウ素-123メタベンジルグアニジンスコアによる反応について評価可能な31人の患者のうち6人が客観的な反応を示しました（4つの完全な応答、2つの部分的な反応）。HU14.18K322Aの最初のコースの薬物動態は、2コンパートメント線形モデルで最もよく説明されていました。中央値Hu14.18K322aα（初期位相）およびβ（末端相）の半減期は、それぞれ1.74および21.1日でした。 結論：HU14.18K322AのMTDおよび推奨フェーズII用量は、4日間1日あたり60 mg/m（2）です。主に痛み、副作用は管理可能であり、その後のコースで改善されました。

PURPOSE: The addition of immunotherapy, including a combination of anti-GD2 monoclonal antibody (mAb), ch14.18, and cytokines, improves outcome for patients with high-risk neuroblastoma. However, this therapy is limited by ch14.18-related toxicities that may be partially mediated by complement activation. We report the results of a phase I trial to determine the maximum-tolerated dose (MTD), safety profile, and pharmacokinetics of hu14.18K322A, a humanized anti-GD2 mAb with a single point mutation (K322A) that reduces complement-dependent lysis. PATIENTS AND METHODS: Eligible patients with refractory or recurrent neuroblastoma received escalating doses of hu14.18K322A ranging from 2 to 70 mg/m(2) per day for 4 consecutive days every 28 days (one course). RESULTS: Thirty-eight patients (23 males; median age, 7.2 years) received a median of two courses (range, one to 15). Dose-limiting grade 3 or 4 toxicities occurred in four of 36 evaluable patients and were characterized by cough, asthenia, sensory neuropathy, anorexia, serum sickness, and hypertensive encephalopathy. The most common non-dose-limiting grade 3 or 4 toxicities during course one were pain (68%) and fever (21%). Six of 31 patients evaluable for response by iodine-123 metaiodobenzylguanidine score had objective responses (four complete responses; two partial responses). The first-course pharmacokinetics of hu14.18K322A were best described by a two-compartment linear model. Median hu14.18K322A α (initial phase) and β (terminal phase) half-lives were 1.74 and 21.1 days, respectively. CONCLUSION: The MTD, and recommended phase II dose, of hu14.18K322A is 60 mg/m(2) per day for 4 days. Adverse effects, predominately pain, were manageable and improved with subsequent courses.