Treg細胞の発達と機能の遺伝的およびエピジェネティックな基礎：FOXP3中心の見解から天然Treg細胞のエピゲノムによって定義されたビューまで

転写因子フォークヘッドボックスタンパク質P3（FOXP3）を特異的に発現する自然発生調節T（NTREG）細胞は、免疫学的自己耐性と恒常性の維持に不可欠です。最近の研究では、胸腺でのNTREG細胞の発達が、TREG細胞機能に不可欠なFOXP3を含む重要な分子をコードする限られた数の遺伝子でTreg特異的で安定した低メチル化パターンを獲得することが示されています。このエピジェネティックな変化は、FOXP3発現の前に始まるT細胞受容体（TCR）刺激を介して獲得されます。TREG特異的DNA低メチル化領域は、一般に、FOXP3に加えてCTLA4、IL2RA、IKZF4を含むTREG機能関連の重要な遺伝子の安定した発現に寄与し、定常状態NTREG細胞の遺伝子エンハンサーとして作用します。成熟したNTREG細胞のTCR刺激により、FOXP3はIL2を含む多くの遺伝子を強く抑制し、Treg抑制活性に寄与します。したがって、TREG特異的エピゲノームの変化は、FOXP3調節を含む遺伝性TREG特異的遺伝子ネットワークを決定できます。免疫系における非抑制性FOXP3（+）T細胞の生理学的存在と、特定の免疫学的条件下でのTreg細胞のFOXP3の喪失を考慮すると、機能性NTREG細胞は、Treg型エピゲノームを所有するT細胞亜集団としてより正確に定義できます。Foxp3（+）T細胞ではなく。Treg細胞のこのエピゲノムベースの定義は、Treg細胞の機能的安定性、可塑性、不均一性をよりよく理解できるようになります。

Naturally occurring regulatory T (nTreg) cells, which specifically express the transcription factor Forkhead box protein P3 (FoxP3), are indispensable for the maintenance of immunological self-tolerance and homeostasis. Recent studies have shown that developing nTreg cells in the thymus acquire a Treg-specific and stable hypomethylation pattern in a limited number of genes, which encode key molecules including FoxP3, essential for Treg cell function. This epigenetic change is acquired via T-cell receptor (TCR) stimulation, beginning prior to FoxP3 expression. The Treg-specific DNA hypomethylated regions generally act as gene enhancers in steady state nTreg cells, contributing to the stable expression of Treg function-associated key genes including Ctla4, Il2ra, and Ikzf4 in addition to Foxp3. Upon TCR stimulation of mature nTreg cells, FoxP3 strongly represses many genes including Il2, contributing to Treg suppressive activity. Thus, the Treg-specific epigenome alteration can determine the heritable Treg-specific gene network including Foxp3 regulation. Considering physiological presence of non-suppressive FoxP3(+) T cells in the immune system and loss of FoxP3 in Treg cells under certain immunological conditions, functional nTreg cells can be more accurately defined as a T-cell subpopulation possessing the Treg-type epigenome, rather than FoxP3(+) T cells. This epigenome-based definition of Treg cells would enable better understanding of functional stability, plasticity, and heterogeneity of Treg cells.