α2a-アドレナリン受容体多型は、シトクロムP450 2C19*2遺伝的変異を持つ安定した冠動脈疾患の患者の血小板反応性を増強します

目的：血小板α2Aアドレナリン受容体（ARS）は、交感神経刺激に応答して血小板凝集を媒介します。α2a-AR遺伝子の6.3-kbバリアントは、健康なボランティアにおけるエピネフリン誘発性血小板凝集の増加と関連しています。シトクロムP450 2C19*2（CYP2C19*2）機能喪失対立遺伝子は、P2Y12を介した血小板阻害、したがって主要な有害な心血管イベントの速度に影響します。血小板凝集に対する6.3-kbα2a-AR遺伝子変異体の影響と、アスピリンとクロピドグレル（デュアル抗血小板療法）の安定した狭心症患者のCYP2C19*2機能喪失対立遺伝子との相互作用を評価しました。 アプローチと結果：5つのエピネフリン（0.156〜10μmol/L）の増加する用量の増加への凝集は、マルチプレート分析装置とP2Y12反応性ユニットの血小板反応性により凝集ユニットで評価され、皮質の再生前にP2Y12 Assayを確認したことにより、P2Y12アッセイを確認しました。遺伝子多型をTaqman薬物代謝アッセイで分析しました。141人の患者のうち、10μmol/L（P = 0.077）を除いて、すべてのエピネフリン用量（P <0.05）で野生型（n = 89）と比較した場合、凝集は6.3 kbのキャリア（n = 52）で高かった。6.3kbα2a-ARキャリアでは、阻害率が低かった（p = 0.048）。阻害率は低く（P = 0.005）、P2Y12反応性ユニットはCYP2C19*2対立遺伝子キャリアで高かった（P = 0.012）。より高いP2Y12反応性ユニット（P = 0.037）およびより低いパーセンテージ阻害（P = 0.009）は、野生型またはそれ自体での突然変異と比較した場合、6.3-kbα2a-ARバリアントとCYP2C19*2対立遺伝子の両方のキャリアで観察されました。 結論：6.3-kbα2a-ARバリアントは、エピネフリンに対する血小板反応性の増加と関連しており、Dual Antiplatelet療法の安定したンジニア患者におけるP2Y12を介した血小板応答に対するCYP2C19*2機能喪失アレルとともに加法効果があります。

OBJECTIVE: Platelet α2A-adrenergic receptors (ARs) mediate platelet aggregation in response to sympathetic stimulation. The 6.3-kb variant of α2A-AR gene is associated with increased epinephrine-induced platelet aggregation in healthy volunteers. The cytochrome P450 2C19*2 (CYP2C19*2) loss-of-function allele influences P2Y12-mediated platelet inhibition and hence the rate of major adverse cardiovascular events. We assessed the influence of 6.3-kb α2A-AR gene variant on platelet aggregation and its interaction with CYP2C19*2 loss-of-function allele in patients with stable angina on aspirin and clopidogrel (dual antiplatelet therapy). APPROACH AND RESULTS: Aggregation to 5 increasing doses of epinephrine (from 0.156 to 10 μmol/L) was assessed in aggregation units by Multiplate Analyzer and platelet reactivity in P2Y12 reactivity units and % inhibition by VerifyNow P2Y12 assay before percutaneous revascularization. Gene polymorphisms were analyzed with TaqMan Drug Metabolism assay. Of 141 patients, aggregation was higher in 6.3-kb carriers (n=52) when compared with wild types (n=89) at all epinephrine doses (P<0.05) apart from 10 μmol/L (P=0.077). Percentage inhibition was lower (P=0.048) in 6.3-kb α2A-AR carriers. Percentage inhibition was lower (P=0.005) and P2Y12 reactivity units was higher (P=0.012) in CYP2C19*2 allele carriers. Higher P2Y12 reactivity units (P=0.037) and lower percentage inhibition (P=0.009) were observed in carriers of both 6.3-kb α2A-AR variant and CYP2C19*2 allele when compared with wild-type or with either mutation on its own. CONCLUSIONS: The 6.3-kb α2A-AR variant is associated with increased platelet reactivity to epinephrine and has an additive effect along with CYP2C19*2 loss-of-function allele on P2Y12-mediated platelet responses in patients with stable angina on dual antiplatelet therapy.