肝臓腫瘍へのソラフェニブのMRIモニタ型経カテーテル送達のためのポリ（ラクチド - グリコリド）ミクロスフェア

マルチキナーゼ阻害剤（MKI）ソラフェニブは、肝細胞癌（HCC）の患者にとって効果的な緩和療法になります。ただし、口腔投与後の一般的な全身副作用により、患者の耐性はしばしば貧弱です。肝腫瘍へのソラフェニブの局所経カテーテル送達は、標的腫瘍に送達される用量を増加させながら、全身毒性を減らす可能性があります。ストロピックげっ歯類HCCモデルにおける肝内経カテーテル注入による送達のために、ソラフェニブ溶出PLGミクロスフェアを開発しました。粒子はまた、肝内生物分類の磁気共鳴画像（MRI）を可能にする酸化鉄ナノ粒子をカプセル化しました。PLGミクロスフェア（直径約1μm）に18.6％（w/w）ソラフェニブと0.54％（w/w）フェロフルイドを搭載し、ソラフェニブの65.2％を媒体曝露から72時間以内に放出しました。in vitroの研究では、ソラフェニブ溶出ミクロスフェアの用量が増加すると、HCC細胞増殖の有意な減少が示されました。ここで、推定IC50は29μg/mLの用量のミクロスフェアでした。in vivo研究中、MRIは肝内ミクロスフェア送達の術中視覚化を許可しました。ミクロスフェア注入の72時間後、微小血管密度は、偽コントロール腫瘍（35％）とコントロール（30％）の両方と比較して、ソラフェニブ溶出ミクロスフェアで治療された腫瘍で有意に減少しました。これらのPLGミクロスフェアは、HCCへの選択的カテーテル指向送達を介して全身曝露を減らしながら、分子標的MKI療法の有効性を高める可能性を提供します。

The multi-kinase inhibitor (MKI) sorafenib can be an effective palliative therapy for patients with hepatocellular carcinoma (HCC). However, patient tolerance is often poor due to common systemic side effects following oral administration. Local transcatheter delivery of sorafenib to liver tumors has the potential to reduce systemic toxicities while increasing the dose delivered to targeted tumors. We developed sorafenib-eluting PLG microspheres for delivery by intra-hepatic transcatheter infusion in an orthotropic rodent HCC model. The particles also encapsulated iron-oxide nanoparticles permitting magnetic resonance imaging (MRI) of intra-hepatic biodistributions. The PLG microspheres (diameter≈1μm) were loaded with 18.6% (w/w) sorafenib and 0.54% (w/w) ferrofluid and 65.2% of the sorafenib was released within 72h of media exposure. In vitro studies demonstrated significant reductions in HCC cell proliferation with increasing doses of the sorafenib-eluting microspheres, where the estimated IC50 was a 29μg/mL dose of microspheres. During in vivo studies, MRI permitted intra-procedural visualization of intra-hepatic microsphere delivery. At 72h after microsphere infusion, microvessel density was significantly reduced in tumors treated with the sorafenib-eluting microspheres compared to both sham control tumors (by 35%) and controls (by 30%). These PLG microspheres offer the potential to increase the efficacy of molecularly targeted MKI therapies while reducing systemic exposures via selective catheter-directed delivery to HCC.