脊髄における抗系ダイノルフィンの発見A類似体A類似体A類似体A類似体A類似物Aは、脊髄のブラジキキニン受容体を介してdynorphin Aの神経刺激効果を阻害します

慢性疼痛条件下では、アップレギュレートされたダイノルフィンA（DYN A）は、脊髄のブラジキニン受容体（BRS）と相互作用して、オピオイド受容体のよく知られている阻害効果とは反対の興奮性効果を介して痛覚過敏を促進すると仮定しました。DYN Aと内因性BRリガンド、ブラジキニン（BK）とカリジン（KD）の構造的類似性を考慮すると、この相互作用は予測できませんでしたが、潜在的な神経刺激ターゲットを発見することができました。よく知られているBRリガンド、BK、[Des-Arg（10）、Leu（9）] -Kallidin（Dalkd）、およびHoe140は、ラット脳BRSで以前に報告されたものとは異なる結合プロファイルを示しました。これらの結果は、ラット中枢神経系（CNS）の神経BRSが、以前に非神経組織で定義されていたものと薬理学的に異なる可能性があることを示唆しています。ラットの脳BRSでの系統的構造活性関係（SAR）研究が実行され、その結果、BR認識のためのDYN Aの新しい重要な構造的特徴：amphiathicityが特定されました。2つの鉛リガンド、Dyn A-（4-11）7および[des-arg（7）] -Dyn A-（4-11）14のNMR研究は、同じ高結合親和性を示した、Dyn Aの生物活動に不可欠であることが知られているPosition 7のARG残基が必要であることを確認しました。BRSの親和性。私たちの鉛リガンド14は、ナイーブラットを使用したin vivoアッセイにおけるダインA-（2-13）10誘発性肥大効果と運動障害をブロックしました。末梢神経障害のモデルでは、リガンドの髄腔内投与14の逆転性逆流および機械的過敏症の神経誘発ラットの用量依存的な方法で。したがって、リガンド14は、脊髄のBRSによって媒介される可能性が高いDYN Aの強化されたレベルの神経吸収効果をブロックすることにより、異常な疼痛状態を阻害する可能性があります。

We hypothesized that under chronic pain conditions, up-regulated dynorphin A (Dyn A) interacts with bradykinin receptors (BRs) in the spinal cord to promote hyperalgesia through an excitatory effect, which is opposite to the well-known inhibitory effect of opioid receptors. Considering the structural dissimilarity between Dyn A and endogenous BR ligands, bradykinin (BK) and kallidin (KD), this interaction could not be predicted, but it allowed us to discover a potential neuroexcitatory target. Well-known BR ligands, BK, [des-Arg(10), Leu(9)]-kallidin (DALKD), and HOE140 showed different binding profiles at rat brain BRs than that previously reported. These results suggest that neuronal BRs in the rat central nervous system (CNS) may be pharmacologically distinct from those previously defined in non-neuronal tissues. Systematic structure-activity relationship (SAR) study at the rat brain BRs was performed, and as a result, a new key structural feature of Dyn A for BR recognition was identified: amphipathicity. NMR studies of two lead ligands, Dyn A-(4-11) 7 and [des-Arg(7)]-Dyn A-(4-11) 14, which showed the same high binding affinity, confirmed that the Arg residue in position 7, which is known to be crucial for Dyn A's biological activity, is not necessary, and that a type I β-turn structure at the C-terminal part of both ligands plays an important role in retaining good binding affinities at the BRs. Our lead ligand 14 blocked Dyn A-(2-13) 10-induced hyperalgesic effects and motor impairment in in vivo assays using naïve rats. In a model of peripheral neuropathy, intrathecal (i.th.) administration of ligand 14 reversed thermal hyperalgesia and mechanical hypersensitivity in a dose-dependent manner in nerve-injured rats. Thus, ligand 14 may inhibit abnormal pain states by blocking the neuroexcitatory effects of enhanced levels of Dyn A, which are likely to be mediated by BRs in the spinal cord.