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視床下部ペプチドであるキスペプチン/メタスチンは、ゴナドトロピン放出ホルモン（GNRH）ニューロンの制御において極めて重要な役割を果たします。キスペプチン類似体の連続亜皮膚投与は、男性ラットの血漿テストステロンを抑制することを示しました。この研究では、雄ラットの治験キスペプチン類似体TAK-448およびTAK-683の薬理学的プロファイルを調べました。両方の類似体は、天然ペプチドKP-10に匹敵するラットKISS1Rの高い受容体結合親和性と強力で完全なアゴニズム活性を示しました。連続7日間のTAK-448およびTAK-683（0.008-8μmol/kg）の毎日の皮下注射は、最初に血漿尿素化ホルモンとテストステロンレベルの増加を誘発しました。しかし、7日目以降、血漿ホルモンのレベルと性器の体重が減少しました。TAK-448（≥10mol/h、ca。0.7nmol/kg/day）およびtak-683（≥30pmol/h、ca。2.1nmol/kg/day）の連続皮下投与は、血漿テストステロンの過渡的な増加を誘発しました。3〜7日以内に、血漿テストステロンがレベルを去勢するように急激に減少することにより。この重大なテストステロン低下効果は、4週間の投与期間を通じて維持されました。これらの用量レベルでは、前立腺と精液の重量を去勢測定レベルに減らしました。キスペプチン類似体のこれらの抑制効果は、GNRHアゴニスト類似体ロイプロリド治療によって誘発されたものよりも迅速で深遠でした。さらに、TAK-683は、JDCAPアンドロゲン依存性前立腺がんラットモデルの血漿前立腺特異抗原（PSA）を減少させました。したがって、キスペプチン類似体の慢性投与は、生殖機能や前立腺癌などのホルモン関連疾患を抑制するための新しい治療アプローチとして有望である可能性があります。TAK-448およびTAK-683の臨床的意義を解明するために、さらなる研究が必要です。
視床下部ペプチドであるキスペプチン/メタスチンは、ゴナドトロピン放出ホルモン（GNRH）ニューロンの制御において極めて重要な役割を果たします。キスペプチン類似体の連続亜皮膚投与は、男性ラットの血漿テストステロンを抑制することを示しました。この研究では、雄ラットの治験キスペプチン類似体TAK-448およびTAK-683の薬理学的プロファイルを調べました。両方の類似体は、天然ペプチドKP-10に匹敵するラットKISS1Rの高い受容体結合親和性と強力で完全なアゴニズム活性を示しました。連続7日間のTAK-448およびTAK-683（0.008-8μmol/kg）の毎日の皮下注射は、最初に血漿尿素化ホルモンとテストステロンレベルの増加を誘発しました。しかし、7日目以降、血漿ホルモンのレベルと性器の体重が減少しました。TAK-448（≥10mol/h、ca。0.7nmol/kg/day）およびtak-683（≥30pmol/h、ca。2.1nmol/kg/day）の連続皮下投与は、血漿テストステロンの過渡的な増加を誘発しました。3〜7日以内に、血漿テストステロンがレベルを去勢するように急激に減少することにより。この重大なテストステロン低下効果は、4週間の投与期間を通じて維持されました。これらの用量レベルでは、前立腺と精液の重量を去勢測定レベルに減らしました。キスペプチン類似体のこれらの抑制効果は、GNRHアゴニスト類似体ロイプロリド治療によって誘発されたものよりも迅速で深遠でした。さらに、TAK-683は、JDCAPアンドロゲン依存性前立腺がんラットモデルの血漿前立腺特異抗原（PSA）を減少させました。したがって、キスペプチン類似体の慢性投与は、生殖機能や前立腺癌などのホルモン関連疾患を抑制するための新しい治療アプローチとして有望である可能性があります。TAK-448およびTAK-683の臨床的意義を解明するために、さらなる研究が必要です。
Kisspeptin/metastin, a hypothalamic peptide, plays a pivotal role in controlling gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons, and we have shown that continuous subcutaneous administration of kisspeptin analogues suppresses plasma testosterone in male rats. This study examined pharmacologic profiles of investigational kisspeptin analogues, TAK-448 and TAK-683, in male rats. Both analogues showed high receptor-binding affinity and potent and full agonistic activity for rat KISS1R, which were comparable to natural peptide Kp-10. A daily subcutaneous injection of TAK-448 and TAK-683 (0.008-8μmol/kg) for consecutive 7 days initially induced an increase in plasma luteinizing hormone and testosterone levels; however, after day 7, plasma hormone levels and genital organ weights were reduced. Continuous subcutaneous administrations of TAK-448 (≥10pmol/h, ca. 0.7nmol/kg/day) and TAK-683 (≥30pmol/h, ca. 2.1nmol/kg/day) induced a transient increase in plasma testosterone, followed by abrupt reduction of plasma testosterone to castrate levels within 3-7 days. This profound testosterone-lowering effect was sustained throughout 4-week dosing periods. At those dose levels, the weights of the prostate and seminal vesicles were reduced to castrate levels. These suppressive effects of kisspeptin analogues were more rapid and profound than those induced by the GnRH agonist analogue leuprolide treatment. In addition, TAK-683 reduced plasma prostate specific antigen (PSA) in the JDCaP androgen-dependent prostate cancer rat model. Thus, chronic administration of kisspeptin analogues may hold promise as a novel therapeutic approach for suppressing reproductive functions and hormone-related diseases such as prostate cancer. Further studies are warranted to elucidate clinical significance of TAK-448 and TAK-683.
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